Ein implantierbares weiches Roboterbeatmungsgerät verstärkt die Inspiration in einem Schweinemodell für Ateminsuffizienz

Dec 07, 2023

Nature Biomedical Engineering Band 7, Seiten 110–123 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Eine schwere Zwerchfellfunktionsstörung kann zu Atemversagen und der Notwendigkeit einer dauerhaften mechanischen Beatmung führen. Doch die dauerhafte Anbindung an ein mechanisches Beatmungsgerät über den Mund oder eine Tracheotomie kann die Sprach-, Schluck- und Beweglichkeit eines Patienten beeinträchtigen. Hier zeigen wir an einem Schweinemodell mit unterschiedlicher Ateminsuffizienz, dass ein über dem Zwerchfell implantierter kontraktiler weicher Roboteraktuator dessen Bewegung während der Inspiration verstärkt. Durch die synchronisierte Betätigung des membranunterstützenden Implantats mit der natürlichen Atemanstrengung wurden die Atemzugvolumina erhöht und die Beatmungsflussraten im normalen Bereich gehalten. Roboterimplantate, die am Zwerchfell statt an den oberen Atemwegen eingreifen und die physiologischen Beatmungsmetriken verbessern, können die Atemleistung wiederherstellen, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

Das Zwerchfell ist der Hauptmuskel, der für die Inspiration verantwortlich ist und bei einem gesunden Menschen bis zu 70 % des inspiratorischen Atemzugvolumens ausmacht1,2. Eine Funktionsstörung des Zwerchfells kann verschiedene Ursachen haben, darunter ein Trauma des Nervus phrenicus3 und eine neuromuskuläre Erkrankung4,5. Aufgrund der degenerativen Natur vieler dieser Ursachen liegt mechanisches Atemversagen als kontinuierliches Spektrum an Funktionsstörungen vor. Eine schwere Funktionsstörung oder Lähmung des Zwerchfells kann zu chronischem Atemversagen führen. Wenn die Erkrankung über die Behandlungsmöglichkeiten einer nicht-invasiven Behandlung hinaus fortschreitet, müssen Patienten die schwierige Entscheidung treffen, sich für eine dauerhafte invasive Beatmung über eine Tracheotomie zu entscheiden oder sich einer Palliativversorgung zu widmen, wobei sie sich der tödlichen Natur ihrer Erkrankung bewusst sind. Invasive Beatmung kann viele Aspekte der Lebensqualität eines Patienten beeinträchtigen, z. B. die Sprachbehinderung, die Notwendigkeit einer Vollzeitpflege und möglicherweise den Umzug des Patienten in eine Pflegeeinrichtung. Es besteht ein dringender Bedarf an therapeutischen Beatmungsmöglichkeiten, die die Atemleistung wiederherstellen, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen, insbesondere für Menschen mit schwersten Fällen einer Zwerchfellfunktionsstörung.

Die Atmung ist ein grundsätzlich mechanischer Vorgang. Das Zwerchfell ist ein kuppelförmiger Muskel, der bis zu 70 % der Atmung antreibt1,6. Weiche Roboteraktuatoren sind ideal für die Reproduktion komplexer, sich wiederholender Muskelkontraktionen, wie etwa der des Zwerchfells, und interagieren dabei zerstörungsfrei mit biologischem Gewebe. Bisher haben vollständig implantierte weiche Aktuatoren gezeigt, dass sie die Herzfunktion verbessern können7,8,9,10,11 und viele andere neu entwickelte implantierbare Robotik haben sich als nützlich in einem breiten Spektrum biologischer Anwendungen erwiesen12,13,14,15,16,17, 18,19,20. Aufgrund der mechanischen Natur des Atemversagens, insbesondere im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Muskeldystrophie, haben implantierte weiche Roboteraktuatoren, die auf das Zwerchfell angewendet werden, das Potenzial, dessen Funktion mechanisch zu unterstützen und zu verbessern. Es gibt nur wenige frühere Arbeiten zur Untersuchung von Soft-Robotik zur Verbesserung der Atmung; Eines der wenigen Beispiele berichtet von einer dielektrischen Elastomerplatte, die eine herausgeschnittene Membran vollständig ersetzt und Bewegung erzeugt12,21. Im Gegensatz dazu lässt die hier vorgestellte Arbeit das native Zwerchfell intakt und demonstriert gleichzeitig die Funktion im Hinblick auf die Verbesserung klinisch relevanter physiologischer Messwerte (Beatmungsströme, -volumina und -drücke) zusätzlich zur Zwerchfellbewegung in einem In-vivo-Schweinemodell, im Gegensatz zur ausschließlichen Replikation der Zwerchfellbewegung währenddessen Herausschneiden des natürlichen Zwerchfells.

Hier demonstrieren wir ein Zwerchfellunterstützungssystem, das als implantierbares Beatmungsgerät fungiert, indem es weiche Roboteraktuatoren verwendet, um die Zwerchfellfunktion während der Einatmung mechanisch zu verstärken und so die Inspiration zu steigern. Als Proof-of-Concept simulieren wir eine Reihe von Ateminsuffizienz bei jedem Tier – insbesondere induzieren wir eine Atemdepression über Anästhetika und eine Zwerchfelllähmung durch Durchtrennen des Zwerchfellnervs – und demonstrieren dann die Fähigkeit des Assistenzsystems, den Atemfluss zu steigern. Volumina und Drücke. Wir untersuchen auch spezifische Messwerte der Inspirationsfunktion, einschließlich des maximalen Inspirationsflusses und des transdiaphragmatischen Drucks22. Wir zeigen, dass die Betätigung des Assistenzsystems mit der zugrunde liegenden Atemanstrengung des Probanden synchronisiert werden muss, um eine wirksame Inspirationsunterstützung zu erreichen. Um dies zu erreichen, haben wir ein Steuerungssystem aufgebaut, bei dem die Aktivierung durch den Beginn der Inspiration ausgelöst wird. Durch eine Analyse der Atemwellenformen untersuchen wir die optimale Ausrichtung der Betätigung auf die natürliche Atemanstrengung des Probanden. Indem wir die Zwerchfellfunktion auf biomimetische Weise steigern, demonstrieren wir die Replikation und Verstärkung der nativen Biomechanik der Atmung, bei der ein negativer Pleura- und Alveolardruck den Luftstrom antreibt, im Gegensatz zur Überdruckbeatmung der standardmäßigen mechanischen Beatmung.

Wie im Schema in Abb. 1a dargestellt, verkürzt sich die Bogenlänge der Membran, wenn sich die Membran zusammenzieht, und die gesamte Schicht der Membran bewegt sich nach unten und wirkt als Pumpe. Das Volumen der Brusthöhle nimmt zu und der Druck nimmt ab, was letztlich die Atmung antreibt.

a, Schematische Darstellung des seitlichen Querschnitts des an den Rippen verankerten natürlichen Zwerchfells in entspanntem (links) und kontrahiertem (rechts) Zustand. b, Schematische Darstellung der Komponenten, aus denen ein einzelnes PAM besteht. c, Bilder eines einzelnen PAM im drucklosen und druckbeaufschlagten Zustand. d, seitliches Querschnittsschema der Strategie zur Steigerung der Zwerchfellbewegung durch Platzierung von PAMs oberhalb des Zwerchfells. Das PAM passt sich dem entspannten Zwerchfell im drucklosen Zustand (links) an und drückt das Zwerchfell im druckbeaufschlagten Zustand (rechts) nach kaudal. e, Visualisierung der Platzierung von PAMs (in Schwarz) oberhalb des Zwerchfells in einem lebenden Schweinemodell. f,g, Laterale Fluoroskopieansicht des In-vivo-Schweinediaphragmas mit PAMs im drucklosen (f) und druckbeaufschlagten (g) Zustand (Fluoroskopievideos verfügbar als Zusatzvideo 1). Der luftgefüllte Ballon des Aktuators ist mit einer gestrichelten Linie umrandet und durch einen Pfeil gekennzeichnet. A und P bezeichnen die vordere bzw. hintere Richtung des Tieres.

Unsere Strategie zielt darauf ab, die kontraktile Funktion pneumatischer künstlicher Muskeln (PAMs) zu nutzen, um die natürliche Kontraktion des Zwerchfells nachzuahmen und zu verstärken. Wir entscheiden uns für ein PAM vom McKibben-Typ – einen klassischen weichen Aktortyp mit einem einfachen Herstellungsprozess und hoher Krafterzeugung23,24, der in der Lage ist, biologische Systeme nachzuahmen und zu erweitern7,8,13. Im einfachsten Fall bestehen McKibben-Aktuatoren aus einem dehnbaren gewebten Netz, das eine Blase umgibt, die mit einer Luftleitung verbunden ist (Abb. 1b) (Methoden). Wenn die Blase unter Druck gesetzt wird, dehnt sich das Netz radial aus und führt zu einer linearen Kontraktion (Abb. 1c). Die in dieser Arbeit verwendeten McKibben-Aktuatoren können bei einem Druck von 20 psi eine Kontraktionskraft von bis zu 40 N erzeugen (erweiterte Daten, Abbildungen 1 und 2 sowie ergänzende Anmerkungen). Konzeptionell nutzen wir die lineare Kontraktion dieser PAMs, indem wir sie oberhalb des natürlichen Zwerchfells platzieren, sodass sich das entspannte PAM der natürlichen Krümmung des Zwerchfells anpasst (Abb. 1d). Wir ahmen das natürliche Zwerchfell nach und verankern die Enden der PAMs an den Rippen (Methoden). Bei Druckbeaufschlagung verkürzt sich die Länge des PAM, die Bogenlänge verkürzt sich und das PAM drückt die Membran mechanisch nach unten (in situ in der ergänzenden Abbildung 1 dargestellt). Das Verhalten des Aktuators wird durch den Grad der Druckbeaufschlagung bestimmt. Die eingestellten Druckwellenformen werden im Steuersystem und in den elektropneumatischen Reglern programmiert. Die In-vitro- und In-vivo-Charakterisierung des Aktuatorverhaltens bei Steuerung durch unterschiedliche Druckwellenformen ist in den erweiterten Datenabbildungen enthalten. 1 und 2.

Im Gegensatz zum dielektrischen künstlichen Zwerchfell12 verwendet unser Zwerchfellunterstützungssystem einen Satz aus zwei linearen PAMs, lässt das natürliche Zwerchfell intakt und ist unauffällig (unaufgeblasen: 5 ml Volumen, aufgeblasen: 17 ml Volumen). Um dieses Konzept an einem lebenden Schweinemodell zu testen, implantierten wir chirurgisch ein Paar McKibben-Aktuatoren in einer Richtung von vorne nach hinten seitlich des Herzens. Die Platzierung des Aktors ist in Abb. 1e in einer dreidimensionalen Darstellung dargestellt. Während der gesamten Experimente wurde eine Durchleuchtung des Zwerchfells durchgeführt. Die seitliche Querschnittsansicht aus der Durchleuchtung zeigt die Umsetzung unserer Soft-Roboter-Strategie in einem In-vivo-Schweinemodell (Abb. 1f, g).

Die Aktuatoren drücken das Zwerchfell nach kaudal und verstärken so die Verschiebung des Zwerchfells. Zur Visualisierung und Quantifizierung der Zwerchfellverschiebung wird Ultraschall eingesetzt (Abb. 2). Der koronare Ebenenquerschnitt des Aktuators und des Zwerchfells wird mittels zweidimensionaler (B-Modus, Helligkeit) Ultraschalluntersuchung des Zwerchfells sichtbar gemacht (Abb. 2a, b). Um die Bewegung des Geräts und des Zwerchfells zu quantifizieren, verwendeten wir M-Modus-Ultraschall (Bewegung) (Abb. 2c, d), der das Bild entlang einer einzelnen Linie visualisiert, die im B-Modus-Bild über die Zeit ausgewählt wurde. Der M-Modus verfügt über hervorragende axiale und zeitliche Auflösungen und eignet sich besonders gut für die Bewegungsanalyse25. Der Aktuator erhöht die Zwerchfellverschiebung pro Atemzug von 0,37 cm Verschiebung bei nicht unterstützter Beatmung (Abb. 2c) auf 1,92 cm Verschiebung bei unterstützter Beatmung (Abb. 2d).

a,b, Zweidimensionale Ansicht (B-Modus) des Zwerchfells am Ende der Exspiration (a) (Gerät steht nicht unter Druck, Muskel entspannt) und am Ende der Inspiration (b) (Gerät steht unter Druck, Muskel angespannt). c,d, M-Modus-Bewertung der Zwerchfellbewegung während der nicht unterstützten Beatmung (c) und der unterstützten Beatmung (d) (20 psi). Bei allen Bildern wurde die Sonde im rechten Subkostalraum positioniert und zeigte in Richtung kranial. Orange gestrichelte Linie, Zwerchfell; blau gestrichelte Ellipse, Aktorquerschnitt; blauer Stern, räumliche Lage des Zwerchfells.

Um die Fähigkeit unseres Zwerchfellunterstützungssystems zur Verbesserung der Atemfunktion zu bewerten, wurden die Tiere mit Instrumenten ausgestattet, um physiologische Daten zu sammeln, einschließlich Atemflüsse, Volumina und Drücke innerhalb des Atmungssystems (ergänzende Abbildung 2). Die Druckbeaufschlagung der Soft-Roboter-Aktuatoren wurde über ein speziell angefertigtes Steuerungssystem gesteuert; Die Betätigungsdruckdaten wurden in dasselbe hochauflösende Datenerfassungssystem eingegeben wie die physiologischen Daten (Methoden).

Die Beatmung ist der Schlüssel zur Förderung des CO2-Austauschs. Daher untersuchen wir zunächst die Fluss- und Volumenwellenformen als Maßstäbe für die Beatmungsfunktion. Der Fluss wird mit einem Spirometer gemessen. Der maximale Inspirationsfluss kann als klinische Messgröße für die Inspirationsfunktion22 verwendet werden, was eine direkte Messung der Wirkung des Zwerchfellunterstützungssystems ermöglicht. Die Integration des Durchflusses über die Zeit ergibt eine Volumenwellenform über die Zeit. Das Volumen jedes Atemzugs (Atemzugvolumen) und seine Frequenz (Minutenventilation) sind die wichtigsten Parameter bei der direkten Messung der Beatmung. Drücke innerhalb des Atmungssystems, wie z. B. Pleura- und Bauchdruck, geben Aufschluss über die respiratorische Biomechanik, die die Beatmung physikalisch antreibt, und werden später in dieser Arbeit besprochen.

Zu Beginn jeder Studie wurde das Tier entsprechend mit Isofluran betäubt und mechanisch beatmet. Isofluran induziert eine Atemdepression mit verringertem Atemzugvolumen und erhöhter Atemfrequenz, die letztendlich zu einer verringerten Atemminutenrate führt26. Die durch Isofluran verursachte Atemdepression wird als Basistiermodell für Ateminsuffizienz aufgrund von Hypoventilation verwendet. Bei jedem Probanden ist der Atemantrieb und die Reaktion auf CO2 reduziert, aber nicht gleich Null. Zur Unterstützung des Tieres während der gesamten Implantationsoperation wird eine mechanische Beatmung eingesetzt. Innerhalb jedes Themas führen wir eine Reihe von Atemherausforderungen ein, indem wir Daten während Perioden ununterstützter Beatmung (in denen jede Spontanatmung auf den natürlichen Atemantrieb zurückzuführen ist) und während Perioden aktuatorunterstützter Beatmung sammeln. Mechanische Beatmung dient der Wiederherstellung und Aufrechterhaltung eines Zustands der Normoventilation nach und zwischen Atemwegsbeschwerden. Um die Wirkung des Zwerchfellunterstützungssystems zu untersuchen, wurde pro Proband eine repräsentative Atemherausforderung ausgewählt. Der Nervus phrenicus ist bei allen in Abb. 3 dargestellten Daten intakt.

a: Ein repräsentatives kontinuierliches Segment der Wellenformen von Betätigungsdruck, Fluss und Atemzugvolumen aus der Atemherausforderung mit der größten Vergrößerung. Die graue Schattierung zeigt den Zeitraum an, in dem das Zwerchfellunterstützungssystem ausgeschaltet ist und die Atmung des Probanden nicht unterstützt wird. b, Ein repräsentativer Satz von Spitzenbetätigungsdruck, Spitzeninspirationsfluss und Atemzugvolumen für eine vollständige Atembelastung. Die graue Schattierung zeigt den Zeitraum an, in dem das System ausgeschaltet ist und die Atmung ohne Unterstützung erfolgt. a und b repräsentieren 1 biologisches Replikat. c,d, Vergleich des durchschnittlichen Spitzeninspirationsflusses (c) und des Atemzugvolumens (d) im 30-s-Zeitraum unmittelbar vor und nach dem Punkt, an dem die Unterstützung zu Beginn eingeschaltet (zwei Balken pro Person übrig) und ausgeschaltet wird das Ende (rechts zwei Balken pro Proband) der Atembelastung (dargestellt durch die Pfeile in b und die grauen gestrichelten Linien in b–e) über 5 unabhängige biologische Replikate (Probanden A–E, mit 11–27 Atemzügen pro Proband) . Jeder graue Punkt auf den Diagrammen stellt technische Replikate (1 Atemzug) innerhalb der Probanden dar. e, Körpergewichts-normalisiertes Atemminutenvolumen, das während des Zeitraums von 30 Sekunden unmittelbar vor und nach dem Einschalten der Unterstützung zu Beginn und dem Ausschalten am Ende der Atembelastung bei 5 unabhängigen biologischen Replikaten (Probanden A–E) erreicht wurde. Der Bereich des normalen Atemminutenvolumens, wie in Lit. angegeben. 27, wird durch die hellgrüne Schattierung angezeigt; Die durchgezogenen und gestrichelten Linien geben den Mittelwert ± Standardabweichung an. In c und d zeigen Balkendiagramme und Fehlerbalken den Mittelwert ± Standardabweichung, *P < 0,001 unter Verwendung eines zweiseitigen Wilcoxon-Rangsummentests.

Quelldaten

In einer Vignette des am besten reagierenden Probanden (Abb. 3a) zeigen wir, dass das Unterstützungssystem direkt in der Lage ist, den maximalen Inspirationsfluss von 0,18 l s−1 auf 0,59 l s−1 und das Atemzugvolumen von 55 ml auf 161 zu erhöhen ml. Wenn die Unterstützung nach einer kurzen Zeitspanne ohne Unterstützung wieder aufgenommen wird, stellt sich der Verstärkungseffekt der Betätigung auf die Fluss- und Volumenwellenformen im Laufe von zwei Atemzügen fast sofort wieder ein.

Ein Beispiel für eine vollständige Atemwegsbelastung ist in Abb. 3b dargestellt. Während der nicht unterstützten Beatmung zu Beginn der Herausforderung modelliert die Testperson einen Zustand der Hypoventilation. Während dieses Zeitraums nehmen die Atemzugvolumina und -flüsse mit der Zeit leicht zu, was darauf hindeutet, dass der Grundatemantrieb auf den steigenden CO2-Status aufgrund des nicht unterstützten niedrigen Atemminutenvolumens (0,9 l/min) reagiert. Wenn die Unterstützung eingeschaltet ist (angezeigt durch die Wellenform des Aktuatordrucks, den weißen Hintergrund und den schwarzen Pfeil), gibt es einen deutlichen Sprung im maximalen Inspirationsfluss (+0,20 l s−1, 95 % CI: +0,19 l s−1 to). +0,22 l s−1), Atemzugvolumen (63 ml, 95 %-KI: 58 ml bis 68 ml) und Atemminutenvolumen (0,9 l min−1 bis 3,1 l min−1). Die Aktuatoren wechseln 10 Minuten lang zwischen einem druckbeaufschlagten und drucklosen Zustand. Am Ende der Atemanstrengung, wenn die Atemanstrengung einen stabilen Zustand erreicht hat, wird die Unterstützung abgeschaltet und wir sehen, dass die Atemanstrengung leicht abnimmt (Spitzeninspirationsfluss: −0,09 l s−1, 95 %-KI: −0,08 bis −). 0,10; Atemzugvolumen: –10 ml, 95 %-KI: –7 bis –13 ml), aber viel geringer als der Sprung, der zu Beginn der Atemprovokation beobachtet wurde.

Der Atemantrieb ist ein langsamer, aber dynamischer Faktor, der allen atemphysiologischen Daten zugrunde liegt. Wie in den ersten 200 s von Abb. 3b zu sehen ist, erhöht sich der Atemantrieb sichtbar, da das niedrige Atemminutenvolumen zu einer CO2-Anreicherung führt. Diese Reaktion auf CO2 ist dynamisch und variiert je nach der Reaktion jedes Tieres auf Isofluran zwischen den Probanden. Indem wir die Atemzüge unmittelbar vor und nach diesen Übergangspunkten (Aus-zu-Ein und Ein-zu-Aus) untersuchen, können wir die direkte Wirkung des Zwerchfellunterstützungssystems im Hinblick auf die Steigerung des Volumens und des maximalen Inspirationsflusses bei gleichzeitiger Minimierung des Einflusses untersuchen der sich ändernden Grundlinie.

Diese Analyse wurde für eine repräsentative Atemwegsbelastung für jeden der 5 Probanden durchgeführt. Diese 5 Probanden repräsentieren die Teilmenge der Experimente, die mit ununterbrochenen Atemproblemen durchgeführt wurden und bei denen die Basisdaten ohne Unterstützung sowohl vor als auch nach der Geräteunterstützung erfasst wurden. Wir sehen ein Spektrum der Reaktionsfähigkeit auf das Zwerchfellunterstützungssystem bei allen Probanden (Abb. 3c–e). Die Probanden werden von der größten Änderung des Atemzugvolumens zu Beginn der Herausforderung bis zur kleinsten geordnet (bester Responder bis schlechtester Responder gemäß Abb. 3d). Wir stellen fest, dass das Zwerchfellunterstützungssystem zu Beginn eines Versuchs eine viel größere Atemverstärkung erzeugt – wenn die mechanische Beatmungsunterstützung gerade entfernt wurde, die Minutenbeatmung plötzlich abfällt und der CO2-Zustand des Tieres schnell ansteigt – als am Ende der Atemprovokation, wenn Die respiratorische Grundlinie ist vergleichsweise stabiler (Abb. 3c – e).

Proband A reagierte viel besser auf das Assistenzsystem als jeder andere Proband. In Bezug auf das Atemzugvolumen zeigten 4 der 5 Probanden zu Beginn eine Steigerung des Atemzugvolumens um > 30 ml pro Atemzug, wohingegen nur einer der Probanden am Ende eine wesentliche Steigerung des Atemzugvolumens zeigte. Von den vier weniger reagierenden Probanden (B, C, D, E) zeigten drei am Ende eine leichte Reaktion, während bei der Person mit der schlechtesten Reaktion (E) die Betätigung die Beatmungswerte insgesamt verringerte (Abb. 3c–e). Der Proband mit der schwächsten Reaktion hatte zu Beginn des Versuchs im Vergleich zu anderen Probanden das höchste gewichtsnormalisierte Atemminutenvolumen (Abb. 3e).

Um diese Ergebnisse mit der normalen Physiologie zu vergleichen, wird ein körpergewichtsnormalisiertes Atemminutenvolumen verwendet. Das Atemminutenvolumen ist ein Maß für die Beatmungsfrequenz, das sowohl das Atemzugvolumen als auch die Atemfrequenz berücksichtigt. Bei einem normalen, wachen Schwein beträgt das erwartete körpergewichtsnormalisierte Atemminutenvolumen 198 ml min−1 kg−1 ± 41 ml min−1 kg−1 mit einem Bereich von 104 ml min−1 kg−1 bis 262 ml min− 1 kg−1 (Lit. 27), angezeigt durch die grüne Schattierung in Abb. 3e. Die aktuatorunterstützte Beatmung ermöglichte es allen fünf Probanden, den unteren Bereich der normalen Physiologie zu erreichen, und zwei der Probanden erreichten sogar eine Minutenventilation, die einer Standardabweichung unter dem normalen Mittelwert entsprach (Abb. 3e). Wir stellen jedoch fest, dass dieses Atemminutenvolumen mit niedrigen Atemzugvolumina und hohen Atemfrequenzen erreicht wird, was zu einer geringeren alveolären Ventilation führt als das gleiche Atemminutenvolumen, das mit hohen Atemzugvolumina und niedrigen Atemfrequenzen erreicht wird.

Wie bei der standardmäßigen mechanischen Beatmung28,29 ist die Synchronität zwischen Patient und Beatmungsgerät in unserem System entscheidend für die Fähigkeit, die Atmung zu verbessern. Asynchrone Beatmung kann die zugrunde liegende Atemanstrengung destruktiv beeinträchtigen und zu einer schlechteren Beatmung mit Unterstützung als ohne Unterstützung führen.

Um die Aktivierung unseres Assistenzsystems mit der zugrunde liegenden Atemanstrengung des Probanden zu synchronisieren, haben wir ein Steuerungssystem entwickelt (Abb. 4a, b), das auf der Grundlage der Atemflussrate aktiviert werden kann. Das System verwendet den Spirometrie-Durchflusssensor als Quelldaten. Die Durchflussdaten werden in unser Datenerfassungssystem eingelesen. Die zugehörige Datenanalysesoftware ermöglicht eine vom Benutzer einstellbare Schwellenspannung; Diese Schwellenspannung wird bei jedem Atemversuch manuell titriert, um eine qualitativ gute Synchronisation zu erreichen. Wenn die Durchflussrate diesen eingestellten Schwellenwert überschreitet, wird ein digitaler Impuls ausgelöst und an den Mikrocontroller in unserer Steuerbox gesendet. Der Mikrocontroller löst eine voreingestellte Betätigungsdruckwellenform eines Druckbeaufschlagungs- und Druckabbauzyklus im elektropneumatischen Regler aus und füllt und entleert die PAMs mit Druckluft (weitere Einzelheiten unter Methoden).

a, Schema des Steuerungssystems. Die Daten des Spirometrie-Durchflusssensors werden in das Datenerfassungssystem eingespeist; Wenn der Durchflusssensor einen eingestellten Schwellenwert überschreitet, wird ein Auslöseimpuls an die Steuerbox gesendet, der eine eingestellte Druckauslösekurve im elektropneumatischen Regler auslöst und den Druck in den PAMs moduliert. b: Eine Reihe idealisierter Wellenformen (angezeigt durch den grünen Hintergrund), die den Synchronisationsmechanismus zeigen. c,d, Ein repräsentativer Satz gesammelter Wellenformdaten (Betätigungsdruck, Fluss und Atemzugvolumen) von einem Probanden für ein festgelegtes unabhängiges Betätigungsschema (c) und ein synchronisiertes Betätigungsschema (d). e,f, Ein Schwarmdiagramm, das die stationären Atemzugvolumina (f) und maximalen Inspirationsströme (e) vergleicht, die bei unabhängiger Betätigung (hellblau und hellgelb) und bei synchronisierter Betätigung (dunkelblau und orange) für 6 unabhängige biologische Replikate erzeugt werden (Probanden A–F, mit 119–419 Atemzügen pro Proband). Jeder Punkt auf den Diagrammen stellt technische Replikate (1 Atemzug) innerhalb der Probanden dar. g,h, M-Mode-Analyse bei unabhängiger (g) oder synchronisierter (h) Betätigung. Orangefarbene Pfeile weisen auf eine asynchrone Zwerchfellmuskelkontraktion hin. In e und f werden Steady-State-Daten von 5 Minuten bis zum Ende der Atembelastung erfasst. Schwarze Signifikanzbalken sind Ergebnisse aus dem zweiseitigen Vergleich der Mittelwerte des T-Tests nach Welch. Graue Signifikanzbalken sind Ergebnisse eines F-Tests bei zwei Stichproben für gleiche Varianzen, *P < 0,001 für beide statistischen Tests.

Quelldaten

Unser Kontrollsystem kann sowohl ein festgelegtes, rhythmisches Kontrollschema unabhängig von der natürlichen Atemanstrengung als auch ein dynamisches Kontrollschema implementieren, das mit der zugrunde liegenden Atemanstrengung synchronisiert ist. Aufgrund der Phasen- und Frequenzfehlanpassung zwischen der unabhängigen Betätigung und der zugrunde liegenden Atemanstrengung ist die gemischte Interferenz des Aktors und der zugrunde liegenden Atemanstrengung sowohl in der Fluss- als auch in der Volumenwellenform zu erkennen (Abb. 4c). Im Gegensatz dazu zeigt die gut synchronisierte Betätigung deutlich homogenere Fluss- und Volumenwellenformen (Abb. 4d).

Innerhalb jedes Subjekts vergleichen wir die Atemzugvolumina und Spitzeninspirationsströme einer repräsentativen Herausforderung unabhängiger Betätigung mit einer repräsentativen Herausforderung synchronisierter Betätigung (Einzelheiten unter „Methoden“). Wir stellen fest, dass die synchronisierte Betätigung durchweg zu einer viel geringeren Varianz der Atemzugvolumina führt (Abb. 4e, f). Obwohl bei einigen Probanden, wie z. B. Proband A, die unabhängige Betätigung ein paar höhere maximale Atemzugvolumina erreichte, erreichte die unabhängige Betätigung bei allen Probanden auch niedrigere minimale Atemzugvolumina, da die Betätigungen nicht mit der zugrunde liegenden Atemanstrengung in Einklang standen, was zu destruktiver Interferenz führte oder verursacht wurde zu einer Betätigung ohne zugrunde liegenden Atemzug, was einen Atemzug darstellt, der ausschließlich durch einen Aktuator gesteuert wird. Im Gegensatz zur synchronisierten Betätigung (Abb. 4h) kann beim M-Mode-Ultraschall eine Fehlausrichtung zwischen der Zwerchfellkontraktion und dem Gerät während der unabhängigen Betätigung beobachtet werden (Abb. 4g). Asynchrone Momente der natürlichen Zwerchfellkontraktion erzeugen eine heterogene Wellenform, wie durch die orangefarbenen Pfeile in Abb. 4g angezeigt.

Physiologisch ist die Belüftung notwendig, um Sauerstoff (O2) einzuführen und angesammeltes Kohlendioxid (CO2) aus dem Blut zu entfernen. Arterielle Blutgase (ABGs) sind diskrete Blutanalysen, die einen Überblick über den Gasaustausch und die Säure-Base-Homöostase geben und die Messung der Partialdrücke von O2 (PaO2) und CO2 (PaCO2), des pH-Werts und der Bikarbonate (HCO3−) im arteriellen Blut ermöglichen Blut. PaCO2 verhält sich direkt und umgekehrt proportional zur alveolären Ventilation und ist daher ein repräsentatives Maß für die Beatmungsfunktion. In Abb. 5 sind hier nur pH-Wert und pCO2 dargestellt, die vollständigen ABG-Parameter sind jedoch in der Ergänzungstabelle 1 angegeben und in den Ergänzenden Anmerkungen erläutert.

a: Bei einer Atemprovokation mit unabhängiger Betätigung werden ein repräsentativer Satz von Spitzenbetätigungsdrücken, Spitzeninspirationsflüssen und Atemzugvolumina sowie die pH- und pCO2-Werte einzelner arterieller Blutgase angezeigt. b: Bei einer Atemprovokation mit synchronisierter Betätigung werden ein repräsentativer Satz von Spitzenbetätigungsdrücken, Spitzeninspirationsflüssen und Atemzugvolumina sowie die pH- und pCO2-Werte einzelner arterieller Blutgase angezeigt, die während einer vollständigen Atemprovokation gemessen wurden. Die in a und b dargestellten Atemprobleme stammen von demselben Probanden (1 biologisches Replikat). c: Bei einem anderen Tier (1 biologisches Replikat) begann eine Atembelastung mit einer 2-minütigen Phase ununterstützter Beatmung und anschließender synchronisierter Betätigung. Es werden repräsentative Spitzenbetätigungsdrücke, Spitzeninspirationsströme und Atemzugvolumina sowie die pH- und pCO2-Werte einzelner arterieller Blutgase angezeigt. Die graue Schattierung in c zeigt den Zeitraum an, in dem das System ausgeschaltet ist und die Atmung ohne Unterstützung erfolgt. In den unteren Reihen von a–c zeigt eine hellgrüne Schattierung den Standardbereich normaler Werte für jede arterielle Blutgasmetrik an. Vollständige ABGs finden Sie in der Ergänzungstabelle 1.

Quelldaten

Wie im vorherigen Abschnitt gezeigt, zeigte die hohe Abweichung von der unabhängig aktivierten Beatmung eine gemischte konstruktive und destruktive Interferenz (Abb. 4e, f), die zu schlechteren Beatmungsergebnissen führte. Die gleiche Varianz der Spitzeninspirationsströme und Atemzugvolumina über die Zeit aufgrund unabhängiger vs. synchronisierter Betätigung ist in Abb. 5a,b zu sehen. Bei diesen beiden Atemproblemen wurde ein einzelner Proband direkt von der standardmäßigen mechanischen Beatmung auf unser Zwerchfellunterstützungssystem umgestellt, um seine Fähigkeit zur Aufrechterhaltung des Gasaustauschs zu bewerten.

Bei der Atemprovokation mit unabhängiger Betätigung (Abb. 5a) sehen wir im Laufe der Zeit ein hohes Maß an Hyperkapnie. Infolgedessen entwickelt sich eine respiratorische Azidose, die eine direkte Folge eines erhöhten PaCO2 ist (Ergänzungstabelle 1a). Im Gegensatz dazu bleiben die pCO2-Werte bei einer Atemwegsprovokation mit synchronisierter Betätigung am selben Tier (Abb. 5b) relativ gut erhalten. Die in dieser Studie beobachtete Azidämie ist eine Kombination aus respiratorischen und metabolischen Ursachen (sogenannte gemischte Azidose), wobei die respiratorische Komponente vorherrschend ist (Ergänzungstabelle 1b und ergänzende Anmerkungen).

In einem anderen Experiment zu einem anderen Thema wurde ein Atemversuch mit 2 Minuten ununterstützter Beatmung begonnen und dann auf unser Zwerchfellunterstützungssystem umgestellt, um dessen Fähigkeit zu bewerten, sich von einer Phase ununterstützter Beatmung zu erholen. Während der 2-minütigen ununterstützten Beatmung kommt es innerhalb dieser kurzen Zeitspanne schnell zu einer hohen CO2-Konzentration (Abb. 5c). Nach 2 Minuten wird das Membranunterstützungssystem mit synchronisierter Betätigung aktiviert. Die zunehmende Ansäuerung und Anreicherung von CO2 kehrt sich um und in den ersten 10 Minuten ist eine gewisse Erholung vom hyperkarbischen Zustand zu beobachten, mit einem leichten Anstieg des CO2 etwa 15 Minuten nach Beginn der Herausforderung.

Wie aus der gemischten Interferenz in Abb. 4c,g und der Fähigkeit der unabhängigen Betätigung zur Aufrechterhaltung des Blutgasgleichgewichts in Abb. 5a hervorgeht, bestimmt die Abstimmung der Betätigung mit der zugrunde liegenden Atemanstrengung entscheidend die konstruktive oder destruktive Natur der Interferenz. Bei respiratorischen Herausforderungen, die über ein unabhängiges oder schlecht synchronisiertes Betätigungsschema verfügten, fanden wir Datensätze, die eine natürliche Variation im Timing der Betätigung im Verhältnis zur zugrunde liegenden Atemanstrengung liefern.

Da es sich bei mechanischem Atemversagen um ein kontinuierliches Spektrum von Funktionsverlusten handelt, haben wir die Auswirkungen der Synchronisation auf verschiedenen Ebenen der Grundatemanstrengung untersucht. Wie in Abb. 3 zu sehen ist, gibt es Unterschiede in der zugrunde liegenden Atemfunktion zwischen den Probanden. Um eine kontrollierte Veränderung der zugrunde liegenden Atemfunktion bei demselben Probanden zu simulieren, haben wir bei einigen Probanden den Nervus phrenicus durchtrennt und so eine Zwerchfelllähmung in Kombination mit der Atemdepression aufgrund von Isofluran simuliert (Methoden). Abb. 6 zeigt die Analyse der Ausrichtung der Aktuatorsynchronisation auf die zugrunde liegende Atemanstrengung für zwei Atemprobleme bei Proband B: (1) der Proband mit erhaltener Zwerchfellfunktion (Abb. 6, links) und (2) der Proband mit durchtrenntem Zwerchfell Nerv (Abb. 6, rechts).

a,b, Repräsentative Betätigungsdruck-, Fluss- und Volumenwellenformen für einen einzelnen Atemzug aus einer Atembelastung für ein einzelnes Subjekt (1 biologisches Replikat) mit intaktem Zwerchfellnerv (a) und eine Belastung mit durchtrenntem Zwerchfellnerv (b). Kreise markieren Merkmale, die anhand der Wellenformen identifiziert werden können, einschließlich des Beginns der Betätigung (P0), des Spitzeninspirationsflusses (Fpk), des Beginns des Atemzugs (V0) und des Spitzenvolumens (Vpk), wobei die gestrichelten Linien jeweils den Zeitpunkt angeben Besonderheit. c,d, Ein Streudiagramm des maximalen Inspirationsvolumens im Zusammenhang mit der Zeit zwischen Vpk und P0 für eine Atembelastung mit intaktem Zwerchfellnerv (c) (278 Atemzüge) und eine Belastung mit durchtrenntem Zwerchfellnerv (d) (215 Atemzüge). ). e,f, Ein Streudiagramm des Atemzugvolumens im Zusammenhang mit der Zeit zwischen Vpk und P0 für eine Atembelastung mit intaktem Zwerchfellnerv (e) (278 Atemzüge) und eine Belastung mit durchtrenntem Zwerchfellnerv (f) (215 Atemzüge) . Alle Daten stammen von demselben Subjekt (1 biologisches Replikat). Jeder Punkt repräsentiert 1 technisches Replikat (1 Atemzug).

Quelldaten

Um eine maximale Inspirationsverstärkung zu erzielen, untersuchen wir die Beziehung zwischen dem Timing verschiedener Wellenformmerkmale und dem resultierenden Atemzugvolumen und dem maximalen Inspirationsfluss jedes Atemzugs. Die Hochfrequenzabtastung unseres Datenerfassungssystems (1.000 Hz) ermöglicht eine zeitliche Auflösung im Millisekundenbereich. Zur Analyse der Betätigungsdruck-, Durchfluss- und Volumendaten wurde eine kundenspezifische Software geschrieben.

Wir identifizieren die Atemgrenzen, die durch die lokalen Minima in der Volumenwellenform (die Positionen von V0) bestimmt werden, und ermitteln dann den Zeitabstand zwischen identifizierten Wellenformmerkmalen für jeden einzelnen Atemzug (weitere Einzelheiten unter Methoden). Zu den analysierten Wellenformmerkmalen gehören der Beginn einer Betätigungswellenform (P0), der maximale Inspirationsfluss (Fpk), der Beginn der Inspiration (V0), der Beginn der Exspiration (Vpk) und andere (Abb. 6a, b und ergänzende Abb. 3). .

Die Abstände zwischen Features dienen als unterschiedliche Ausrichtungsmetriken und verdeutlichen, welche Faktoren bei der Optimierung der Synchronisation zu berücksichtigen sind. Es gibt viele verschiedene Merkmale und Merkmalsabstände, die analysiert werden können. Abb. 6c – f zeigt die zeitliche Beziehung zwischen dem Beginn der Exspiration und dem Betätigungsdruck (Vpk-P0), andere Messwerte sind jedoch in der ergänzenden Abbildung 3 dargestellt.

Wir untersuchen den Einfluss dieser Zeitmetriken auf das Atemzugvolumen und den maximalen Inspirationsfluss. Wir stellen fest, dass die wichtigsten Prädiktorvariablen Zeitmetriken sind, die sich auf den Beginn des Ablaufs (Vpk) beziehen. Bei erhaltener Zwerchfellfunktion besteht eine schwache lineare Beziehung zwischen Vpk-P0 und dem maximalen Inspirationsfluss (R2 = 0,31, P < 0,001) (Abb. 6c) und keine Korrelation mit dem Atemzugvolumen (R2 = 0,04, P = 0,001). ) (Abb. 6e). Wenn jedoch die Zwerchfellfunktion durch Durchtrennung des Nervus phrenicus aufgehoben wird, entsteht eine klare lineare Beziehung zwischen Vpk-P0 und dem Atemzugvolumen (R2 = 0,84, P < 0,001) (Abb. 6f) und eine schwächere Beziehung mit dem maximalen Inspirationsfluss (R2). = 0,30, P < 0,001) (Abb. 6d).

Bemerkenswert ist, dass wir diese Beziehungen nicht finden, wenn wir den Zeitpunkt zwischen dem Beginn der Betätigung und dem Beginn der Inspiration (P0-V0) als Maß verwenden. Es gibt keine lineare Beziehung zwischen P0-V0 und dem maximalen Inspirationsfluss oder Atemzugvolumen sowohl für die Fälle mit als auch ohne Zwerchfellfunktion (ergänzende Abbildung 4).

Um die respiratorische Biomechanik verschiedener Atmungs- und Beatmungsmodi zu vergleichen, werden die Wellenformen des Pleuradrucks (Ppl), des Bauchdrucks (Pab) und des transdiaphragmatischen Drucks (Pdi; Pdi = Pab − Ppl) analysiert. Der transdiaphragmatische Druck ist ein Maß für die Zwerchfellfunktion6,30,31. Der Pleuradruck und der Bauchdruck werden durch einen Sensor angenähert, der an einem Ballonkatheter angebracht ist, der in der Speiseröhre bzw. im Magen platziert wird. Da diese Sensoren Ppl und Pab annähern, werden die Messungen als relative Messungen und nicht als absolute Messungen interpretiert (Informationen zu Instrumentierung und Normalisierung finden Sie unter Methoden). Bei der Analyse relativer Druckwellenformen ist die maximale Druckänderung pro Atemzug die aussagekräftigste Metrik.

In Abb. 7a–c zeigen wir, dass die aktuatorunterstützte Beatmung bei allen Probanden (Proband C war nicht für Druckmessungen ausgestattet und daher nicht dargestellt) der respiratorischen Biomechanik der Spontanatmung besser entspricht als die mechanische Beatmung. Die mechanische Beatmung drückt Luft in die Lunge und erhöht den Pleuradruck beim Einatmen, während sowohl die aktuatorunterstützte Beatmung als auch die Spontanatmung einen negativen Pleuradruck erzeugen, um den Luftstrom anzutreiben. Da das Zwerchfell bei der mechanischen Beatmung passiv ist, sehen wir eine vernachlässigbare Änderung des Bauchdrucks, wohingegen die kaudale Bewegung des Zwerchfells sowohl bei der aktuatorunterstützten Beatmung als auch bei der Spontanatmung den Bauchdruck erhöht.

a–c, Durchschnittliche Änderung von Ppl (a), Pab (b) und Pdi (c) pro Atemzug unter mechanischer Beatmung (MV), aktuatorunterstützter Beatmung (AAV) und Spontanatmung (SR), ermittelt aus einem repräsentativen Steady-State Segment aus einer respiratorischen Herausforderung für 4 unabhängige biologische Replikate (Probanden A, B, D und E, mit 11–32 Atemzügen pro Proband). Jeder graue Punkt auf den Diagrammen stellt technische Nachbildungen innerhalb der Probanden dar. d–f, repräsentative Ppl-, Pab-, Pdi- und Flusswellenformen für mechanische Beatmung (d), aktuatorunterstützte Beatmung (e) und nicht unterstützte Spontanatmung (f) aus einer Atemwegsprovokation aus einem biologischen Replikat. Der abwechselnd graue und weiße Hintergrund zeigt die Grenzen jedes Atemzugs an. g, respiratorisches Campbell-Diagramm, das die pleuralen Druck-Volumen-Schleifen für repräsentative Atemzüge von MV, AAV und SR für 1 biologisches Replikat darstellt. Die Inspirationsrichtung wird durch den Pfeil angezeigt. Die vom MV abgeleitete Compliance der passiven Brustwand wird durch die durchgezogene schwarze Linie angezeigt. Die durch die gestrichelten/gepunkteten Linien umrandeten schattierten Bereiche geben den für das WOB repräsentativen Bereich an. In a–c zeigen Balkendiagramme und Fehlerbalken den Mittelwert ± Standardabweichung, *P < 0,001 unter Verwendung eines zweiseitigen Wilcoxon-Rangsummentests.

Quelldaten

In den repräsentativen Wellenformen von Proband A (Abb. 7d–f) – dem Fall der höchsten Reaktionsfähigkeit, wie in Abb. 3c–e zu sehen ist – ähnelt die aktuatorunterstützte Beatmung nicht nur stärker der Spontanatmung, sondern verstärkt auch alle Druckwellenformen. Aktuatorgestützte Beatmung führt zu stärkeren negativen Veränderungen des Pleuradrucks, einem stärkeren Anstieg des Bauchdrucks und letztendlich zu einem stärkeren Anstieg des transdiaphragmatischen Drucks pro Atemzug.

Eine grafische Technik zur Messung der Atemarbeit (WOB) ist das Campbell-Diagramm, das den Pleuradruck mit dem Lungenvolumen in Beziehung setzt. Mithilfe der Druck- und Volumendaten von Proband A generieren wir die Druck-Volumen-Schleifen (PV) eines Campbell-Diagramms (Abb. 7g). WOB wird aus dieser PV-Schleife als interne Fläche zwischen der Inspirationskante der Schleife und der passiven Brustwand-Compliance berechnet, die aus den PV-Daten der mechanischen Beatmung abgeleitet wird. Der normale WOB beträgt 0,35–0,7 J l−1 (Ref. 22,32,33). Bei abgeschwächter Spontanatmung beträgt der WOB des Probanden 0,10 J l−1. Bei der aktuatorunterstützten Beatmung teilt das Assistenzsystem den WOB und erhöht den gesamten durchschnittlichen WOB auf 0,17 J l−1, was einer Steigerung von 66 % entspricht.

Wir haben pneumatische Soft-Roboter-Aktuatoren zur Unterstützung und Verstärkung der Atmung eingesetzt und so eine akute Steigerung der physiologischen Atmungsmetriken sowie die Machbarkeit als Proof-of-Concept-Gerät demonstriert. Ein Satz von zwei PAMs im McKibben-Stil, die chirurgisch oberhalb des Zwerchfells implantiert werden, können dem Zwerchfell in einem Großtiermodell für Ateminsuffizienz mechanische Unterstützung bieten. Wir haben die mechanischen In-vitro-Eigenschaften des Geräts gründlich charakterisiert und seine Wechselwirkungen mit dem Atmungssystem und dem Probanden untersucht. Dabei haben wir multimodale Metriken verwendet, um die Atmungsfunktion (insbesondere Atemzugvolumen und Inspirationsfluss), die Biomechanik (Kavitätsdrücke, WOB) und die Bewegung zu bewerten (Ultraschall und Fluoroskopie) und Gasaustausch (ABGs).

Das Zwerchfellunterstützungssystem führte bei unserem reaktionsschnellsten Probanden zu einer erheblichen Steigerung der Atemfunktion – gemessen anhand des maximalen Inspirationsflusses (ein direktes Maß für die Inspirationsfunktion) sowie des Atemzugvolumens und des Atemminutenvolumens (Metriken für die Beatmung). Proband A wies die höchste Veränderung des Inspirationsspitzendrucks, des Atemzugvolumens und des Atemminutenvolumens auf; Der entsprechende starke Anstieg des inspiratorischen Spitzendrucks weist darauf hin, dass die Volumen- und Minutenventilationssteigerungen speziell auf die weichen Roboteraktuatoren zurückzuführen sind, die die Inspirationsfunktion des Zwerchfells verstärken. Die Reaktionsfähigkeit auf das System variierte je nach Proband.

Die unterschiedliche Reaktionsfähigkeit hängt wahrscheinlich von einer Kombination vieler Faktoren ab. Ein Faktor ist das Niveau der erhaltenen respiratorischen Grundlinie. Die schwache Reaktion bei der Testperson mit einem relativ hohen erhaltenen gewichtsnormalisierten Atemminutenvolumen (Testperson E) legt nahe, dass das Assistenzsystem bei gut erhaltener Zwerchfellfunktion eine schwache Verstärkung oder sogar eine störende Wirkung haben könnte. Weitere mögliche Faktoren sind die präzise Platzierung des Aktuators, die Passform des Aktuators und anatomische Variationen.

Wir haben gezeigt, dass die Synchronisierung mit der natürlichen Atemanstrengung ein entscheidendes Designelement in unserem System ist. Die synchrone Betätigung ist der Schlüssel zu konsistenten Atemwellenformen und Atemzugvolumina mit geringer Varianz. Wie bei der standardmäßigen mechanischen Beatmung kann die Betätigung der Aktuatoren außerhalb des Zyklus zu einer destruktiven Beeinträchtigung der zugrunde liegenden Atemanstrengung führen, was zu einer schlechten Augmentation und einem schlechten Säure-Basen-Gleichgewicht im Blut führt. Bei der Bewertung der Auswirkung der Synchronisierung auf die Fähigkeit des Systems, einen angemessenen Gasaustausch aufrechtzuerhalten, haben wir gezeigt, dass die unabhängige Betätigung trotz der Erzeugung eines ähnlichen Bereichs von Atemzugvolumina dazu führte, dass keine angemessenen pCO2-Werte aufrechterhalten werden konnten und es zu einer respiratorischen Azidose kam. Im Gegensatz dazu beobachteten wir in zwei Versuchen mit gut synchronisierter Betätigung eine gewisse Fähigkeit des Geräts, den pCO2-Ausgangswert aufrechtzuerhalten und wiederherzustellen.

Das in dieser Studie verwendete Steuerungssystem war ein einfaches, aber effektives System der ersten Generation mit vielen Verbesserungsmöglichkeiten. Die Synchronisation wurde durch den Atemwegsfluss ausgelöst, der auch die Metrik ist, die von Goldstandard-Optionen zur klinischen Beatmungsunterstützung zur Auslösung verwendet wird, aber der Fluss ist auch das am weitesten nachgelagerte Signal bei der neuro-ventilatorischen Kopplung. Der Downstream-Charakter des Signals ist eine potenzielle Quelle für Verzögerungen und Asynchronität34. Um eine konsistente Unterstützung von Atemzug zu Atemzug zu erreichen, muss die Synchronisation für die Ausrichtung optimiert werden, die konstruktive Interferenz maximiert. Das System stützte sich auf einen manuell titrierten Schwellenwert, der für die Durchflusssensordaten festgelegt wurde. Es ist so konzipiert, dass es zu Beginn einer Inspirationsflussanstrengung ausgelöst wird, die mit V0 zusammenhängt. Allerdings bedeutete die manuelle Natur des Systems, dass bei einer zu niedrigen Einstellung des Schwellenwerts Rauschen im Durchflusssignal zu einer vorbeugenden oder falschen Auslösung führen konnte (was durch die negativen Werte für P0-V0 belegt wird). Unsere Ausrichtungsanalyse zeigt zwei wichtige Überlegungen zur Verbesserung dieses Ziels. Die erste Überlegung ist, dass sich der Einfluss der Ausrichtung mit dem Grad der erhaltenen Atemfunktion ändert, was sich an den unterschiedlichen Ergebnissen zwischen dem intakten und dem durchtrennten Nervus phrenicus zeigt. Wenn der Nervus phrenicus durchtrennt wird, wird die gesamte Bewegung des Zwerchfells von den Aktuatoren gesteuert, und eine Fehlausrichtung der Betätigung mit der verbleibenden natürlichen Atemanstrengung – der Ausdehnung des Brustkorbs – führt zu einer folgenschwereren destruktiven Interferenz. Wenn der Zwerchfellnerv jedoch intakt ist, resultiert die Nettobewegung des Zwerchfells aus einer Kombination der natürlichen Zwerchfellfunktion und der Wirkung der Aktuatoren, da die Aktuatoren nur entlang zweier diskreter Linien auf dem Zwerchfell wirken. Die Kontraktion der restlichen natürlichen Zwerchfellbewegung ist immer noch mit der Brustkorbbewegung synchronisiert, sodass die Auswirkungen einer Fehlausrichtung weniger offensichtlich sind. Dies impliziert, dass optimale Ausrichtungsparameter für verschiedene Krankheitszustände unterschiedlich sein können und das Kontrollsystem dynamisch und anpassungsfähig an Veränderungen der Atemfunktion sein muss, sogar innerhalb desselben Patienten. Die zweite Überlegung besteht darin, dass die Beziehung der Betätigungskurve zum Beginn der Exspiration (Vpk) einen größeren Einfluss hat als die Beziehung zum Beginn der Inspiration (V0). Dies bedeutet, dass ein aktualisiertes System von einem Signal auslösen sollte, das sich auf die Ausatmung und nicht auf den Beginn der Inspiration bezieht. Einige neuromuskuläre Signale, wie etwa die elektrische Aktivität des Zwerchfells (Edi), enthalten detaillierte Informationen sowohl über die Inspirations- als auch die Exspirationszeit35,36. Die Edi-Amplitude ist außerdem proportional zum neuronalen Antrieb sowie zum Kontraktionsgrad des Zwerchfellmuskels und eröffnet somit die Möglichkeit einer adaptiven Steuerung. Die Triggerung durch Edi, gemessen auf der Ebene der Speiseröhre, über eine Ernährungssonde37 kann zur Verbesserung der mechanischen Beatmung gerechtfertigt sein. Diese als neuronal angepasste Beatmungsunterstützung bekannte Methode ist im klinischen Umfeld mit mechanischer Beatmung verfügbar und kann die Atemwegsentwöhnung von Patienten verbessern, deren Entwöhnung schwierig ist36. Das gleiche Prinzip könnte auf unser Membranunterstützungssystem angewendet werden; Die Verwendung eines weiter oben liegenden Signals mit mehr Informationen über die native Atemanstrengung würde ein robusteres Steuerungssystem ermöglichen.

Insgesamt zeigen wir, dass die Strategie zur Verbesserung der natürlichen Funktion des Zwerchfells durch Soft-Robotik als eine Form der Unterdruckbeatmung fungiert, indem die Beatmung durch die Erzeugung eines Unterdrucks in der Brusthöhle vorangetrieben wird. Unser Zwerchfellunterstützungssystem ähnelt biomechanisch dem der Spontanatmung und übernimmt einen erheblichen Teil der Atemarbeit unseres am besten reagierenden Subjekts. Da unser System als Unterstützungsgerät fungiert und nicht die Atmung vollständig übernimmt, kann es mit der freiwilligen Verwendung des Zwerchfells kompatibel sein. Manöver wie freiwilliges tiefes Einatmen oder Trinken durch einen Strohhalm – Fähigkeiten, die mit der Autonomie und Lebensqualität des Patienten zusammenhängen – können mit dieser implantierbaren Beatmungsstrategie erhalten bleiben. Darüber hinaus können im Gegensatz zu aktuellen Modi der mechanischen Beatmung durch die Rekapitulation der nativen Biomechanik, wie mit diesem System gezeigt, die schädlichen Auswirkungen vermieden werden, die sich aus der Verwendung einer Überdruckbeatmung ergeben, wie z. B. Barotrauma38,39 oder hämodynamische Veränderungen bei Patienten mit gleichzeitiger Beatmung Herzerkrankungen40,41.

In dieser Studie demonstrieren wir die grundlegende Arbeit an einem weichen, robotergestützten implantierbaren Beatmungsgerät. Übersetzend gibt es zwischen dem hier vorgestellten Proof-of-Concept-Zustand und dem letztendlich angestrebten System viele Hürden zu überwinden, die wir im nachfolgenden Text diskutieren.

Da wir bei den verschiedenen Probanden eine unterschiedliche Reaktionsfähigkeit des Geräts festgestellt haben, sind weitere Studien erforderlich, um zu verstehen, welche Faktoren im Systemdesign und bei der Implantation eine hohe Reaktionsfähigkeit reproduzieren können. Unser System konnte das untere Ende akzeptabler Minutenbeatmungen erzeugen, war jedoch dazu auf hohe Atemfrequenzen angewiesen. Aufgrund des Totraums führen niedrige Atemzugvolumina zu einer geringeren alveolären Ventilation, als wenn die gleiche Minutenventilation mit höheren Atemzugvolumina und einer niedrigeren Atemfrequenz erreicht wird. Ein Hauptziel des Systems der nächsten Generation besteht darin, die Steigerung des Atemzugvolumens weiter zu verbessern, was sowohl durch das Aktuatordesign als auch durch die Entwicklung des Steuerungssystems erreicht werden muss.

Hier haben wir den klassischen McKibben-Aktuator verwendet; Ein anwendungsspezifischerer oder kundenspezifischerer Aktuatortyp könnte in zukünftigen Arbeiten eine weitere Steigerung der Gezeitenvolumina ermöglichen. Auch andere Faktoren beim Aktuatordesign, wie die Anzahl, Anordnung und Positionierung der Aktuatoren, werden von entscheidender Bedeutung sein. Wir haben die Einstellbarkeit der Unterstützung durch die Steuerung des Druckaufbaus demonstriert, ein aktualisiertes Design erfordert jedoch eine genauere Charakterisierung. Die Synchronisierung ist für die Geräteleistung von entscheidender Bedeutung, und daher liegt die zukünftige Arbeit im Aufbau eines Steuerungssystems der nächsten Generation. Dazu gehört die Schaffung eines Systems, das den Beginn der Exspiration im Gegensatz zur Inspiration erkennt, ein automatisiertes Kontrollsystem, das den Fehler der manuellen Titration beseitigt, und die weitere Untersuchung dynamischer Betätigungskurven. Ein ideales Steuerungssystem der nächsten Generation sollte darauf abzielen, von einem weiter oben liegenden neuronalen Signal, wie etwa der elektrischen Aktivität des Zwerchfells, zu triggern, um ein früheres Signal bereitzustellen, das es einem fortschrittlichen Steuerungssystem ermöglicht, die Synchronisierung zu optimieren und Verzögerungen und Asynchronität zu beseitigen. Die neuronale Triggerung über implantierte Elektroden würde auch das aktuelle System von der Durchflussinstrumentierung entkoppeln und den Patienten von Eingriffen im Mund oder in der Luftröhre befreien. Um die Entbindung von sperrigen Maschinen, wie bei herkömmlichen mechanischen Beatmungsgeräten, vollständig zu realisieren, müssen die externen Komponenten, die das System steuern und mit Strom versorgen, miniaturisiert werden. Zukünftige Arbeiten zielen darauf ab, das System schließlich auf die Größe eines kleinen Rucksacks zu miniaturisieren – einen, der vom Patienten getragen oder an einem Gürtel oder einem Elektrorollstuhl befestigt werden kann. Der Prozess der Miniaturisierung und Portabilität hat sich bei ähnlich komplexen Geräten wie ventrikulären Unterstützungsgeräten (z. B. Thoratec HeartMate III) oder künstlichen Herzen (z. B. Syncardia TAH, Carmat Aeson) als möglich erwiesen42,43,44, 45.

Wenn man sich eine Übertragung auf den klinischen Bereich vorstellt, könnten die folgenden Überlegungen dazu beitragen, das Management zu optimieren und den Weg für die Anwendung beim Menschen zu ebnen. Die Erkrankungen, die zu einer chronischen Zwerchfellfunktionsstörung führen, sind zahlreich und weisen sehr unterschiedliche Pathophysiologien auf. Daher ist ein gründliches Verständnis der zugrunde liegenden Pathologie sowie ihrer Spezifität von entscheidender Bedeutung, um das Management zu optimieren und Komplikationen vorherzusagen46. Darüber hinaus müssen Patientenauswahl und Indikation klar definiert werden, um Patienten auszuwählen, die am meisten von dieser Therapie profitieren. Hier stellen wir eine verallgemeinerte mechanische Strategie zur Zwerchfellunterstützung vor, die Parameter des Aktuatordesigns oder der Betätigungssteuerung müssen jedoch auf der Grundlage der Anforderungen einer bestimmten Pathologie sowie der individuellen Anatomie des Patienten optimiert und spezialisiert werden.

Aufgrund der Komplexität des Eingriffs ist ein multidisziplinäres Team erforderlich, das in der fortgeschrittenen Thoraxchirurgie bestens ausgebildet ist, um Fachwissen aufzubauen und diese Technologie zu entwickeln, idealerweise in einem Zentrum mit hohem Volumen47. Um den am wenigsten invasiven Implantationsansatz zu ermöglichen, sind technologische Verbesserungen erforderlich. In dieser Hinsicht könnte ein thorakoskopischer Weg von Vorteil sein und wird Gegenstand künftiger Arbeiten sein. Aufgrund der invasiven Natur implantierbarer Geräte richtet sich das Zwerchfellunterstützungssystem an Patienten mit chronischer bis dauerhafter Beatmungsabhängigkeit. Wir sind uns bewusst, dass chirurgische Eingriffe bei Patienten mit schwerer Zwerchfellfunktionsstörung, die zu Atemversagen führt, eine hohe Morbidität und Mortalität mit sich bringen können. Perioperative Komplikationen können zahlreich sein; Eine der am meisten gefürchteten Erkrankungen ist die Verschlechterung des Lungenstatus, die wiederum die Notwendigkeit einer Langzeitbeatmung erforderlich machen kann48. Dennoch ist gut belegt, dass komplexe Thoraxoperationen auch bei sehr gebrechlichen Patienten durchführbar sind. Eines der auffälligsten Beispiele ist die Lungentransplantation bei tödlichen Atemwegserkrankungen49. Somit könnte eine Operation bei einer geeigneten Zielgruppe, die letztendlich von dieser mechanischen Verbesserung der Zwerchfellfunktion profitieren würde, wie beispielsweise bei einer Reihe neuromuskulärer Erkrankungen, immer noch in Betracht gezogen werden. Das Konzept der Zwerchfellunterstützung ist an sich ein Mittel, um weitere Komplikationen durch chronisches Atemversagen zu verhindern und wichtige Aspekte der Lebensqualität wie Sprache und Mobilität zu erhalten.

Aufgrund der Fokussierung auf die Durchführbarkeit erkennen wir an, dass es bei diesen Akutstudien Einschränkungen hinsichtlich der behördlichen Zulassung und der klinischen Umsetzung gibt. Wir haben die Biokompatibilität des Geräts oder den Langzeitbetrieb des Geräts nicht untersucht. Das Gerät wurde aus Polymertypen hergestellt, die bereits in etablierten medizinischen Geräten50,51,52,53 verwendet werden, wie z. B. Poly(ethylenterephthalat) (PET) und Polyurethane (Ergänzende Informationen). Da sich das Gerät auf mechanische Interaktion und nicht auf biochemische Interaktionen mit dem Körper konzentriert, können die im Gerät verwendeten Materialien in zukünftigen Iterationen problemlos durch behördlich zugelassene Materialien ersetzt werden. Angesichts der verbesserten Leistung und Stabilität müssen künftige Langzeitstudien die langfristigen Auswirkungen des Systems untersuchen, einschließlich der Gewebeumgestaltung und der Fähigkeit, die Atmung rund um die Uhr zu unterstützen.

Die Technologie erfordert weitere Fortschritte bei den Netto-Tidalvolumina, die sie erzeugen kann, bevor sie die Beatmungskapazität eines aktuellen mechanischen Beatmungsgeräts vollständig erreichen kann. Wir sehen das weitere Translationspotenzial dieser Technologie in Kombination mit der Entwicklung kleinerer und tragbarerer pneumatischer Energiequellen54,55 im Zuge der Weiterentwicklung des Bereichs der Soft-Robotik. Durch die Integration einer tragbaren Pumpe und eines Steuerungssystems könnte die Technologie durch erhöhte Mobilität ein zusätzliches Maß an Patientenautonomie bieten. Wir glauben, dass die Technologie mit einem optimierten Design eine völlig andere Beatmungstechnologie bieten kann, die wichtige Kennzahlen der Lebensqualität für Menschen mit mechanischem Atemversagen im Endstadium bewahrt.

Es gab zwei Hauptziele unserer Studie. Zunächst wollten wir die Proof-of-Concept-Fähigkeit zur Verbesserung der Beatmung durch implantierte weiche Roboteraktuatoren in einem Tiermodell der Atemmuskelschwäche demonstrieren. Um die Beatmungsmetriken zu bewerten, haben wir den spirometrischen Fluss und das spirometrische Volumen gemessen. Zweitens wollten wir zeigen, dass diese Soft-Roboter-Strategie mehr native Atembiomechaniken nachahmt als herkömmliche mechanische Beatmung. Um die respiratorische Biomechanik zu bewerten, haben wir die Atemdruckdaten zusammen mit den Spirometriedaten ausgewertet.

Um die Systemleistung unter verschiedenen Bedingungen innerhalb eines einzelnen Tieres zu bewerten, wurde eine Reihe von Atemtests durchgeführt. Vor der ersten und zwischen den folgenden Atemwegsproblemen wurde eine volumengesteuerte mechanische Beatmung mit dem Drager Tiro-Beatmungsgerät (Drägerwerk) der Einrichtung eingesetzt, um den Beatmungsbedarf des Tieres aufrechtzuerhalten und sich bei Bedarf von Atemwegsproblemen zu erholen. Vor jeder Belastung wurden Messungen der arteriellen Blutgase durchgeführt, um den normalen Ausgangsstatus der Atmung zu validieren. Jede Atemprovokation wurde durch Umschalten des Beatmungsgeräts auf einen manuellen Beatmungsmodus eingeleitet. Es wurden Daten für eine Mischung aus nicht unterstützter Beatmung und aktorgestützter Beatmung gesammelt. Vitalfunktionen und Atemwegsstatus wurden überwacht. Bei Experimenten mit ununterbrochenen Versuchen wurden ABGs während der Belastung in Abständen von 2 oder 5 Minuten gesammelt.

Bei den Aktuatoren handelte es sich um eine modifizierte Version der zuvor beschriebenen PAM-Aktuatoren7,9. Insbesondere wurden pneumatische künstliche McKibben-Muskeln gemäß dem in „Ergänzende Methoden“ beschriebenen Protokoll hergestellt. Die Abmessungen des Aktuators wurden so ausgewählt, dass sie den anatomischen Bedürfnissen der 30–40 kg schweren Schweine entsprechen. Sie bestehen aus einer thermoplastischen Elastomerblase (Stretchlon 200, FibreGlast), einem thermoplastischen Polyurethanschlauch (1/8 Zoll Schlauch, 5648K226, McMaster) und einem erweiterbaren geflochtenen Netz (PTO0.25BK, TechFlex). Vor dem In-vivo-Einsatz wurden die Aktuatoren einem Ermüdungstest bei einem Druck von 20 psi über mehr als 1.000 Zyklen auf dem Tisch unterzogen. Die mechanische Charakterisierung wurde auf einem Universaltestsystem Instron 5499 (Instron) durchgeführt.

Die Aktuatorcharakterisierung wurde sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführt. Für die In-vitro-Charakterisierung wurde die Aktuatorleistung mittels Instron-Tests gemessen. Zur Messung der Kontraktionskraft wurde ein klassischer Zugversuch durchgeführt. Ein modifizierter Biegebiegeaufbau (ergänzende Abbildung 5) wurde verwendet, um die senkrechte Kraft zu messen, die über die Verkürzung der Bogenlänge auf die Membran ausgeübt wird. Für die In-vivo-Charakterisierung wurde die Leistung des Zwerchfellunterstützungssystems anhand der Zwerchfellverschiebung (mittels Ultraschall) und der Funktionsmetriken (Atemvolumen, Campbell-Diagramm) bewertet (Extended Data Abb. 1 und 2). Verschiedene Formen und Niveaus der Druckbeaufschlagung wurden in den Aktuator eingegeben (Extended Data Abb. 1 und 2) und das resultierende Verhalten gemessen. Weitere Einzelheiten finden Sie in den Zusatzinformationen.

Alle Studien wurden gemäß Protokoll Nr. durchgeführt. 19-05-3907, genehmigt durch die Richtlinien des Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) des Boston Children's Hospital (BCH).

Die Eingriffe wurden im Boston Children's Hospital gemäß BCH IACUC unter Protokoll-Nr. durchgeführt. 19-05-3907 und MIT IACUC unter Protokoll-Nr. 0118-006-21. Protokollüberprüfungen wurden gemäß den Standards durchgeführt, die im „Guide for the Care and Use of Laboratory Animals“ des National Research Council und in der Animal Welfare Assurance des BCH dargelegt sind.

Weibliche Yorkshire-Schweine (30–40 kg) stammten von Parson's Farm (Hadley, MA, USA). Wir haben während der Entwicklung und Erprobung unseres Systems insgesamt 12 Schweine verwendet und im Manuskript präsentieren wir Daten von 9 Schweinen. Für die berichteten experimentellen Untersuchungen wurden verschiedene Untergruppen von Probanden verwendet; Nicht alle Probanden wurden in jeder experimentellen Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden gemäß den Standardprotokollen der Einrichtung akklimatisiert und gepflegt. Jedes Experiment wurde unter 2–3 % Isofluran-Anästhesie durchgeführt und auf jedes Tier abgestimmt, um eine stabile Anästhesieebene aufrechtzuerhalten. Anästhesie und mechanische Beatmung wurden durch das einrichtungseigene Drager-Tiro-Beatmungsgerät (Drägerwerk) gesteuert. Die Vitalfunktionen wurden über einen SurgiVet-Monitor (Smiths Medical) überwacht. Nach Abschluss der Studie und Erfassung der Daten wurden die Tiere mit der Fatal-Plus-Lösung (Vortech Pharmaceuticals) in einer Dosis von 110 mg/kg Körpergewicht eingeschläfert.

Nach Einleitung der Narkose wurde das Tier intubiert und mechanisch beatmet. Zur Überwachung der Herzfrequenz wurde ein transösophagealer Elektrokardiogramm-Katheter platziert. Zur Überwachung des systemischen bzw. zentralen Venendrucks bei Tieren wurden eine Halsschlagaderscheide und eine Halsvenenlinie unter Verwendung der Cut-Down-Technik platziert. Zur Drucküberwachung wurden zwei Ballons platziert, einer in der Speiseröhre und einer im Magen. Zur Überwachung der Urinausscheidung wurde ein Foley-Katheter platziert.

Anschließend wurde der Brustraum durch eine Mittellinien-Sternotomie zugänglich gemacht. Als nächstes öffneten wir beide Pleurahöhlen und platzierten einen weichen Aktuator entlang der Zwerchfellkrümmung in jeder Höhle. Der vordere Teil wurde am Brustbein befestigt und die hintere Befestigung an der untersten hinteren Rippe in der medialsten Position, die erreicht werden kann, ohne den Bereich der Hauptarterien und -venen, der Speiseröhre und der Wirbelsäule zu beeinträchtigen. Dazu führten wir jeden Aktuator posterior im tiefsten Interkostalraum bis außerhalb der Brusthöhle durch und befestigten ihn mit Nähten an der Haut. Dann befestigten wir das andere Ende mit Nähten am Brustbein und führten die Betätigungsleitungen durch eine separate Öffnung in der Haut. Als nächstes haben wir das Brustbein mit Sternaldrähten angenähert und die Unterhautschichten und die Haut schichtweise mit Nähten verschlossen. Nachdem die Sternotomie geschlossen war, wurde der Unterdruck in der Brusthöhle über eine Thoraxdrainage wiederhergestellt und die Atemprovokationen wurden bei geschlossener Brust durchgeführt.

Um unterschiedliche Atemfunktionen zu simulieren, wurden zwei Tiermodelle der Atemmuskelschwäche verwendet. Die erste Methode beruhte auf der atemdepressiven Wirkung von Isofluran. Die Isofluranwerte wurden zwischen 2 und 3 % gehalten und auf ein stabiles Anästhesieniveau titriert, wobei bei Atembeschwerden immer noch ein unterdrückter, aber nicht bei Null liegender Wert der Spontanatmung aufrechterhalten wurde. Bei der zweiten Methode wurde eine Zwerchfelllähmung modelliert, indem sowohl der linke als auch der rechte Zwerchfellnerv mechanisch durchtrennt wurden. Dieses Modell wurde noch unter der Einstellung von Isofluran durchgeführt und kombiniert somit die Wirkungen von Isofluran und dem durchtrennten Zwerchfellnerv und stellt ein schwerwiegenderes Modell der Atemschwäche dar.

Die biomedizinischen Sensoren und Instrumentierungsdaten wurden in ein Hochleistungs-Datenerfassungssystem der PowerLab 35-Serie (PL3516, ADInstruments) mit einer Abtastfrequenz von 1.000 Hz für alle Kanäle eingegeben. Während der Experimente wurden die Daten live über die LabChart-Software (ADInstruments) überwacht. Nach den Experimenten wurden die Daten in MATLAB (MathWorks) exportiert und dort verarbeitet.

Ein analoges Spirometer (Gas Flow Sensor, ES Systems) wurde in einer Linie zwischen dem Y-Schlauch des Beatmungsgeräts und dem Endotrachealtubus platziert. Analoge Daten wurden in PowerLab eingegeben. Die Daten wurden nach Herstellerangaben vom Massenstrom in den Volumenstrom umgerechnet.

Der Pleuradruck und der Bauchdruck wurden über Ösophagus-Ballonkatheter (Cooper Surgical) gemessen, die in der Speiseröhre bzw. im Magen platziert und jeweils mit einem Druckwandler (PRESS-S-000, PendoTech) verbunden waren.

Die Atemdruckdaten wurden in der MATLAB-Nachbearbeitung normalisiert. Für ein bestimmtes interessierendes Segment wurde der Durchschnitt der Druckwerte an den Atemzuggrenzen auf Null gesetzt, damit die Analyse die Druckänderung im Verlauf eines Atemzugs anzeigen kann.

Zur Untersuchung der Wechselwirkungen des Geräts mit dem Zwerchfell wurde Ultraschall eingesetzt, ein nicht-invasives, nicht ionisierendes Bildgebungsverfahren. Mithilfe der Ultraschalluntersuchung können Verschiebungen und Funktionsstörungen des Zwerchfells beurteilt werden25. Genauer gesagt ermöglicht es eine direkte zweidimensionale Visualisierung des Zwerchfells, was eine Quantifizierung seiner Bewegung und Funktion ermöglicht und als ideales Werkzeug zur Beurteilung der Interaktion des Geräts mit dem Zwerchfell dient. Ein Philips iE33 (Philips Healthcare) Echographiegerät wurde mit dem X7-2-Wandler (Philips Healthcare) verwendet. Ein zweidimensionales Bild (sogenannter B-Modus, Brightness) des Zwerchfells und des Geräts wurde erhalten, indem die Sonde im rechten Subkostalraum platziert wurde und in kraniale Richtung zeigte. Um die Bewegung des Geräts und des Zwerchfells zu quantifizieren, wurde der M-Modus verwendet.

Unsere Gruppe hat ein kundenspezifisches elektropneumatisches Steuersystem entwickelt, das elektropneumatische Druckregler und Ventile (SMC Pneumatics, SMC) verwendet und von einer kundenspezifischen Software gesteuert wird, die in Ref. beschrieben ist. 56. Die Software ermöglicht die Eingabe benutzerdefinierter Druckwellenformen. Das Steuersystem kann über einen analogen Eingang zu den elektropneumatischen Reglern eine gewünschte Wellenform erzeugen. Der nominale Spitzendruck für alle Wellenformen betrug 20 psi. Die Regler geben außerdem ein analoges Signal der tatsächlichen Druckwellenform aus; Diese Daten wurden in das PowerLab-System eingegeben.

Das benutzerdefinierte Steuerungssystem kann ein manuelles Timing generieren, das auf eine Betätigungsfrequenz eingestellt ist, die durch Benutzereingaben initiiert wird. Dieser festgelegte Zeitpunkt initiiert die im System programmierte benutzerdefinierte Druckwellenform und ist unabhängig von der natürlichen Atmung des Probanden.

Um die Synchronisierung in unserem System zu implementieren, haben wir das Fast Response Output-Add-on für LabChart (ADInstruments) verwendet. Als Eingangskanal wurden analoge Spirometrie-Durchflussdaten verwendet. Die Spannungs- und Hystereseeinstellungen wurden bei jedem Atemversuch manuell zwischen einem Spannungsbereich von 0,01 l s−1 bis 0,07 l s−1 und einem Hysteresebereich von 2–5 % titriert, um eine qualitativ gute Synchronisation zu erreichen, die visuell an der Homogenität der Realität zu erkennen ist -Zeitliche Fluss- und Volumenwellenformen. Der digitale Ausgangskanal des PowerLab-Systems wurde verwendet, um einen Triggerimpuls an einen digitalen Eingangskanal im Mikrocontroller des oben beschriebenen kundenspezifischen Steuerungssystems zu senden.

Statistische Tests wurden wie in den jeweiligen Bildunterschriften zu den Abbildungen beschrieben durchgeführt. 3, 4 und 7 und erweiterte Datenabbildungen. 1 und 2. Für Abb. In den Abbildungen 3c,d und 7a–c wurden zweiseitige Wilcoxon-Rangsummenanalysen in MATLAB (MathWorks) über die Funktion „Rangsumme“ durchgeführt. Abb. 4e, f zeigt zwei Sätze statistischer Tests. Ein zweiseitiger Welch-t-Test ohne die Annahme gleicher Varianzen wurde durchgeführt, um die Mittelwerte der Grundgesamtheiten über die Funktion „ttest2“ in MATLAB mit einer Varianztypspezifikation „ungleich“ zu vergleichen. Zusätzlich wurde ein F-Test mit zwei Stichproben für gleiche Varianzen durchgeführt, um ungleiche Varianzen über die Funktion „vartest2“ in MATLAB zu vergleichen und zu bestätigen. Für erweiterte Datenabbildungen. 1 und 2 wurden zweiseitige t-Tests über die Funktion „ttest2“ in MATLAB durchgeführt. Die in Zahlen angegebene Signifikanz ist *P < 0,001, sofern kein genauer P-Wert angegeben ist.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Die wichtigsten Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Artikel und seinen ergänzenden Informationen verfügbar. Weitere Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Die Quelldaten für die Zahlen sind diesem Dokument beigefügt.

Die in dieser Studie verwendeten benutzerdefinierten MATLAB-Codes sind unter https://github.com/RocheLab/ImplantableVentilator verfügbar.

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Referenzen herunterladen

LH gibt bekannt, dass die in dieser Studie beschriebene Forschung vom CIHR Skin Research Training Center (201710DFS) und der Muscular Dystrophy Association (577961) unterstützt wird. LH, MYS, MS, DQM und ETR geben ihre Unterstützung für die Veröffentlichung dieser Studie durch die National Institutes of Health (NIH), das National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB), Zuschuss R21-EB028414-01A1 bekannt. JB gibt die Unterstützung durch die SICPA-Stiftung und den Verbesserungsfonds des Universitätsspitals Lausanne bekannt. DQM dankt dem SMA2 Brown Fellowship des Massachusetts Institute of Technology. ETR gibt die Unterstützung durch den Zuschuss 1847541 der National Science Foundation (NSF) bekannt.

Harvard-MIT-Programm für Gesundheitswissenschaften und Technologie, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

Lucy Hu

Institut für Medizintechnik und Wissenschaft, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

Lucy Hu, Jean Bonnemain, Manisha Singh und Ellen T. Roche

Abteilung für Intensivmedizin für Erwachsene, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

John Bonnemain

Abteilung für Herzchirurgie, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Mossab Y. Saeed & Nikolay V. Vasilyev

Fakultät für Maschinenbau, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

Diego Quevedo Moreno und Ellen T. Roche

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LH und ETR haben die Hypothese aufgestellt. LH, ETR, JB und NVV haben das Experiment entworfen. LH, JB, MYS, MS und DQM führten die Experimente durch. LH, JB, MS und ETR analysierten die Ergebnisse. LH, JB, MS und ETR haben das Manuskript geschrieben.

Korrespondenz mit Ellen T. Roche.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Biomedical Engineering dankt Arianna Menciassi und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Eingangswellenformen mit (a) gekrümmter, (b) quadratischer und (c) dreieckiger Form können in das kundenspezifische Steuerungssystem programmiert werden. Der effektive Ausgangsdruck des elektropneumatischen Reglers für die (d) gebogene, (e) quadratische und (f) dreieckige Form steuert die Betätigung. Die PAM-Betätigungskräfte wurden für verschiedene Wellenformen in vitro mit einem klassischen Instron-Zugtestaufbau (g, h, i) und unserem modifizierten Biegetestaufbau (j, k, l) charakterisiert (dargestellt in der ergänzenden Abbildung 5). Eingangswellenformen mit einer (m) gekrümmten, (n) quadratischen und (o) dreieckigen Form erzeugen unterschiedliche Formen der Membranverschiebung, wie durch M-Mode-Ultraschall sichtbar gemacht. p, Durchschnittliche Membranverschiebung von (m,n,o). q, durchschnittliches Atemzugvolumen und (r) respiratorisches Campbell-Diagramm, das die pleuralen Druck-Volumen-Schleifen für repräsentative Atemzüge aus verschiedenen Wellenformen darstellt. (mr) stellen ein biologisches Replikat dar. In (q) zeigt das Balkendiagramm Mittelwert, Fehlerbalken ± Standardabweichung, *p < 0,001 unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests. Jeder graue Punkt stellt eine technische Nachbildung dar (14–15 Atemzüge pro Balken).

Quelldaten

Das Aktuatordruckprofil für eine gekrümmte Wellenform, skaliert für einen Spitzennenndruck von (a) 5 psi, (b) 10 psi, (c) 15 psi, (d) 20 psi. Die durch verschiedene Betätigungsgrade erzeugten Spitzenkräfte wurden in vitro mit einem (e) klassischen Instron-Zugtestaufbau und (f) unserem modifizierten Biegetestaufbau (dargestellt in der ergänzenden Abbildung 5) charakterisiert. Durch Betätigungen von (g) 5 psi, (h) 10 psi, (i) 15 psi, (j) 20 psi erzeugte Membranverschiebung, visualisiert über M-Mode-Ultraschall. (k) Die durchschnittliche Zwerchfellverschiebung pro Atemzug einer Probeperson mittels M-Mode-Ultraschall. (l) Atemzugvolumen, das durch unterschiedliche Druckniveaus einer Probeperson erreicht wird. Die Signifikanz wird durch p-Werte unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests angegeben. Fehlerbalken zeigen ±SD an. Jeder graue Punkt stellt eine technische Nachbildung dar (6–15 Atemzüge pro Druckstufe). (m) Respiratorisches Campbell-Diagramm, das die pleuralen Druck-Volumen-Schleifen für repräsentative Atemzüge aus verschiedenen Betätigungsstufen darstellt. (gm) stellen ein biologisches Replikat dar.

Quelldaten

Ergänzende Abbildungen, Anmerkungen, Methoden, Tabellen und Referenzen.

In-vivo-Durchleuchtungsvideo (sagittale und koronale Ansichten), das die Betätigung der PAMs zeigt.

Statistische Quelldaten für Abb. 3–7 und erweiterte Datenabbildungen. 1 und 2.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Hu, L., Bonnemain, J., Saeed, MY et al. Ein implantierbares weiches Roboterbeatmungsgerät verstärkt die Inspiration in einem Schweinemodell für Ateminsuffizienz. Nat. Biomed. Eng 7, 110–123 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00971-6

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Eingegangen: 17. Dezember 2021

Angenommen: 26. Oktober 2022

Veröffentlicht: 12. Dezember 2022

Ausgabedatum: Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-022-00971-6

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