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Apr 12, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 6153 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die vorliegende Arbeit berichtet über die Entwicklung des ersten auf Prozessanalysetechnologie (PAT) basierenden Echtzeit-Feedback-Kontrollsystems zur Aufrechterhaltung des Tropfengewichts von Ginkgo biloba-Blättern während der Herstellung. Als manipulierte Variable und als kontrollierte Variable wurden der Öffnungsgrad des Tropfventils und das Gewicht der tropfenden Pillen gewählt. Ein Proportional-Integral-Regler wurde so programmiert, dass er durch Anpassung des Öffnungsgrads des Tropfventils automatisch das gewünschte Gewicht der tropfenden Pillen erreicht. Das geschlossene Feedback-Kontrollsystem könnte die Störungen automatisch ausgleichen und ein vordefiniertes Gewicht der tropfenden Pillen mit ausgezeichneter Robustheit, hoher Genauigkeit und hoher Effizienz während der Herstellung gewährleisten. Darüber hinaus verbesserte das geschlossene Rückkopplungskontrollsystem die Prozessfähigkeit des Tropfprozesses und der Prozessfähigkeitsindex betrug > 1,67. Diese Studie bietet einen neuen Ansatz zur Echtzeitkontrolle des Gewichts von tropfenden Pillen und verbessert die Prozessfähigkeit bei der Herstellung von tropfenden Pillen aus Ginkgo biloba-Blättern.

Ginkgo biloba-Blattextrakt ist ein typisches pflanzliches Arzneimittel, das aufgrund seiner spezifischen therapeutischen Wirkung bei Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen in der Klinik weit verbreitet ist1,2. Es wurden viele Darreichungsformen aus Ginkgo biloba-Blättern verwendet, beispielsweise Tabletten, orale Lösungen, Injektionen und Tropftabletten. Ginkgo biloba-Blatt-Tropftabletten sind eine orale feste Dosierungsform einer festen Dispersion, die aufgrund ihrer hervorragenden Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik häufig in der Klinik verwendet wird3,4. Das Gewicht der tropfenden Pillen ist ein wichtiges Qualitätsmerkmal, das die Dosisgleichmäßigkeit pharmazeutischer Wirkstoffe bestimmt5,6. Das Arzneibuch der Volksrepublik China spezifizierte das Tablettengewicht von Tropfentabletten aus Ginkgo biloba-Blättern im Bereich von 52,8 bis 67,2 mg7. Die Variation des Pillengewichts wirkt sich auf die Einheitlichkeit der Dosis und die orale Bioverfügbarkeit aus. Daher ist die Verbesserung der Gewichtsgleichmäßigkeit tropfender Pillen eine der obersten Prioritäten in der Arzneimittelherstellung.

Bei der kommerziellen Produktion kommt es bei der Herstellung der Tropftabletten auf die Erfahrung der Arbeiter an. Die Bediener überwachten und kontrollierten das Gewicht der tropfenden Pille, indem sie das Ventil des Tropfkopfes manipulierten, um die Tröpfchengröße während des Tropfvorgangs anzupassen. Dazu müssen die Tröpfchen alle 30 Minuten mit einer elektrischen Waage gewogen werden. Wenn das Gewicht der Tröpfchen außerhalb des akzeptablen Bereichs lag, wurde der Öffnungsgrad des Tropfenkopfventils angepasst. Der Öffnungsgrad des Tropfenkopfventils beeinflusst den Strömungswiderstand der Dispergierflüssigkeit und bestimmt außerdem das Gewicht des Tropfens. Dieser Ansatz weist jedoch mehrere Nachteile auf, darunter eine geringe Kontrollgenauigkeit, Verzögerungen bei der Qualitätskontrolle, erfahrenes Personal und eine hohe Arbeitsintensität. Daher ist es dringend erforderlich, eine aktive Inline-Kontrollmethode zu entwickeln, um die Gewichtsgleichmäßigkeit tropfender Pillen sicherzustellen. Die Feedback-Kontrollstrategie bietet einen wichtigen Ansatz zur Verbesserung der Zuverlässigkeit pharmazeutischer Produktionsprozesse bei der kontinuierlichen Herstellung von Arzneimitteln8,9,10.

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines Echtzeit-Inline-Feedback-Steuerungssystems, das Lasererkennungstechnologie nutzt. Es kann zur Echtzeit-Freisetzungsprüfung des Gewichts von Tropfentabletten aus Ginkgo-Biloba-Blättern verwendet werden. Für den Aufbau eines Echtzeit-Feedback-Steuerungssystems mit einem Proportional-Integral-Regler (PI) und einem Inline-Lasererkennungssystem wurde eine selbst entwickelte Software programmiert. Als Stellgröße wurde der Öffnungsgrad des Kopftropfenventils gewählt und als Regelgröße das gemessene Gewicht der tropfenden Pillen. Die Funktionalität und Robustheit des Echtzeit-Feedback-Steuerungssystems wurden untersucht. Die Studienergebnisse könnten unser Verständnis verbessern und eine praktikable Echtzeit-Kontrollstrategie vorschlagen, um die Produktqualität während des Herstellungsprozesses von Tropftabletten zu verbessern.

Das Tropfexperiment wurde mit einer Formulierung durchgeführt, die Ginkgo biloba-Blattextrakt (Zhejiang Conba Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou, China) und Polyethylenglykol 4000 (Wanbangde Pharmaceutical Group, Wenling, China) enthielt. Als Kondensationsöl wurde Dimethylsilikonöl verwendet (Jiangxi Alpha Hi-tech Pharmaceutical Co., Ltd., Pingxiang, China). Der Petrolether wurde als kondensierendes Ölwaschlösungsmittel verwendet (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., Shanghai, China). Die Autoren bestätigen, dass die vorliegende Studie dem IUCN Policy Statement on Research Involving Species at Risk of Extinction und dem Übereinkommen über den Handel mit gefährdeten Arten freilebender Tiere und Pflanzen entspricht.

Das Gewicht der tropfenden Pillen wurde inline mithilfe eines Lasererkennungssystems gemessen, das mit einem Lasermikrometer (KEYENCE IG-028, Shanghai, China), einem Sensorverstärker (KEYENCE IG-1000, Shanghai, China) und einem ausgestattet ist Datenerfassungskarte (National Instrument cDAQ-9171, Shanghai, China). Das Gewicht der Materialien wurde mit einer elektrischen Waage (Mettler Toledo AE240, Shanghai, China) gewogen. Die homogene Dispergierflüssigkeit wurde unter Verwendung eines zirkulierenden Ölbades (Greatwall Scientific SY-20, Zhengzhou, China) und eines Elektromixers (Zhengrong Instrument ES-60 M, Changzhou, China) hergestellt. Die Zubereitung der Tropftabletten erfolgte mit einer multifunktionalen Tropfmaschine (Anruikang, Peking, China).

Das Tropfexperiment wurde mit einer Multifunktions-Tropfmaschine durchgeführt (Abb. 1). Die Tropfmaschine bestand aus einer Tropfeinheit und einer Kondensationseinheit. Die Tropfeinheit bestand aus einem Flüssigkeitstank, einem Tropfventil, einem Tropfkopf und einer Druckvorrichtung. Der Flüssigkeitstank war ein doppelschichtiger Tank, dessen äußere Schicht mit einer Heizeinheit ausgestattet und mit Leitungsöl gefüllt war. Die Kondensationseinheit bestand aus einer Kondensationskolonne und Temperierkomponenten. Als Kondensationsöl wurde Dimethylsilikonöl verwendet und in die Kondensationskolonne eingefüllt. Eine homogene Dispergierflüssigkeit, die Ginkgo-biloba-Blattextrakt und Polyethylenglykol 4000 (4:11, w/w) enthielt, wurde hergestellt und in den Flüssigkeitstank der Tropfmaschine überführt. Die Temperatur der Dispergierflüssigkeit im Flüssigkeitstank wurde auf 80 °C gehalten. Die heiße Dispergierflüssigkeit floss aus dem Tropfkopf und wurde in die Kondensationskolonne überführt. Anschließend wurden unter dem Kräftegleichgewicht zwischen Oberflächenspannung, Schwerkraft und Formungskraft die kugelförmigen Rohpillen geformt. Die Fallhöhe betrug 75 mm. Die Temperatur des kondensierenden Öls wurde auf 20 °C gehalten. Vor dem Tropfvorgang waren die Temperaturen der Dispergierflüssigkeit und des kondensierenden Öls stundenlang ausgeglichen.

Schematische Darstellung einer multifunktionalen Tropfmaschine.

In dieser Studie wurde das Gewicht der tropfenden Pillen als Kontrollvariable verwendet. In unserer vorherigen Arbeit wurde ein Lasererkennungssystem zur Inline-Analyse und Überwachung des Tropfprozesses11 konstruiert. Die Funktionalität und Robustheit des Lasererkennungssystems wurden untersucht und die Ergebnisse zeigten, dass das Lasererkennungssystem eine hervorragende Fähigkeit zur Quantifizierung des Pillengewichts aufweist; Daher haben wir uns für ein Lasererkennungssystem als Inline-PAT-Tool entschieden, um das Gewicht der tropfenden Pillen zu messen.

Basierend auf der Theorie der Fluiddynamik fließt der Tropfprozess, bei dem Flüssigkeit dispergiert wird, als Tröpfchen aus dem Tropfenkopf12,13. Die Temperatur der Dispergierflüssigkeit, der Druck des Flüssigkeitstanks und der Öffnungsgrad des Tropfventils sind die entscheidenden Prozessparameter, die das Gewicht der tropfenden Pillen beeinflussen. Die Temperatur der Dispergierflüssigkeit bestimmt die Fließfähigkeit und Dichte der Flüssigkeit. Die Viskosität und Dichte der Flüssigkeit nimmt mit steigender Temperatur ab und beeinflusst zusätzlich das Gewicht der tropfenden Pillen. Die Temperatur der Dispergierflüssigkeit wird durch eine Heizeinheit gesteuert, die an der Außenschicht des Flüssigkeitstanks installiert ist. Die Geschwindigkeitsanpassung der Temperatur ist zu langsam; Daher ist die Temperatur der Dispergierflüssigkeit aufgrund der hohen Hysterese kein geeigneter Prozessparameter, der als Stellgröße verwendet werden kann. Der Druck des Flüssigkeitstanks beeinflusst den Druck der vertikalen Mobilität, der die Tropfengeschwindigkeit und das Flüssigkeitssystem bestimmt. Wenn der Druck im Flüssigkeitstank zu hoch ist, kann es sein, dass die Dispergierflüssigkeit als Flüssigkeitsstrahl, aber nicht als Tröpfchen aus dem Tropfkopf fließt. Daher ist der Druck des Flüssigkeitstanks ein überempfindlicher Prozessparameter, der zu Materialverbrauch führen kann. Bei der kommerziellen Produktion werden die Temperatur der Dispergierflüssigkeit und der Druck im Flüssigkeitstank während des gesamten Herstellungsprozesses konstant gehalten. Der Öffnungsgrad des Tropfenventils beeinflusst den Strömungswiderstand der Dispergierflüssigkeit und bestimmt darüber hinaus das Strömungsmuster und das Gewicht des Tropfens. Durch den flexiblen Öffnungsgrad des Tropfventils kann das Gewicht der tropfenden Pillen angepasst werden. Als geeignete Stellgröße in diesem Rückkopplungsregelsystem wurde der Öffnungsgrad des Tropfenventils gewählt. Die Einstellung erfolgte durch einen elektrischen Stellantrieb (VTORK Technology VTQ50, Wuxi, China). Abbildung 2 zeigt den detaillierten Aufbau der Tropfversuche. Der elektrische Aktuator wurde an der Tropfvorrichtung installiert und regelte den Öffnungsgrad des Tropfventils durch Drehen der Ventilstange. Der Steuerbefehl wurde mithilfe einer selbst entwickelten Software namens „iDroplet“ von LabView 2018 (National Instruments, Austin, TX, USA) angeordnet. Abbildung 3 ist die Softwareschnittstelle von „iDroplet“. Außerdem kann die Software verwendet werden, um alle Prozessdaten zu erfassen und zu speichern, wie z. B. Echtzeit-Gewichtsmessung der tropfenden Pillen, Öffnungsgrad des Tropfventils, Sollgewicht der tropfenden Pillen usw.

Der bei den Tropfversuchen verwendete Aufbau. (a) Tropfmaschine, (b) selbst entwickelte Software, die die Datenverarbeitung und -steuerung durchführt, (c) elektrischer Aktuator, (d) Ventilstange, (e) Tropfventil, (f) Tropfkopf und (g) Laser Mikrometer.

Die Softwareschnittstelle von „iDroplet“.

Das „iDroplet“ war mit einem Inline-Lasererkennungssystem und einem PI-Regler zur Durchführung der Closed-Loop-Regelungsstrategie ausgestattet. Ein PI-Regler wurde so programmiert, dass er den gemessenen Wert mit dem Sollwert vergleicht, den Fehler berechnet und eine Reaktion generiert14,15. Der Öffnungsgrad des Tropfenventils (u(t)) wird basierend auf der Summe der Steuerterme, dem Proportional- und Integralterm [Gl. (1)].

Dabei ist Kc die Proportionalverstärkung, Ti die Integralverstärkung, e der aktuelle Fehler zum Zeitpunkt t und u0 eine konstante Reglervorspannung.

Das Kontrolldiagramm der Feedback-Kontrollstrategie ist in Abb. 4 dargestellt. Die Echtzeitmessung des Gewichtes der tropfenden Pillen wurde als Reaktionsvariable in den Feedback-Kontrollexperimenten verwendet, wenn der Öffnungsgrad des Tropfventils geändert wurde. Durch den Vergleich des Fehlers zwischen dem Sollwert und dem gemessenen Gewicht der abtropfenden Pillen gibt der PI-Regler einen Steuerbefehl und wirkt auf den elektrischen Stellantrieb. Dann wurde der Öffnungsgrad des Tropfventils durch den elektrischen Aktuator eingestellt und der Zustand des Tropfvorgangs geändert. Das Lasererkennungssystem erkennt das aktuelle Gewicht der tropfenden Pillen und den aktuellen Fehler zwischen dem Sollwert. Der gemessene Wert wurde berechnet und als Index verwendet, um den nächsten Schritt des elektrischen Stellantriebs zu steuern. Das Steuerungssystem betätigt den elektrischen Stellantrieb in Zeitintervallen von 8 s, um Schwankungen zu minimieren und eine hocheffektive Prozesssteuerung zu gewährleisten.

Kontrolldiagramm der Feedback-Kontrollstrategie. q(t) ist der Öffnungsgrad des Tropfventils, y(t) ist der tatsächliche Wert des tropfenden Pillengewichts, ym(t) ist der gemessene Wert des tropfenden Pillengewichts, ysp(t) ist der Sollwert des tropfenden Pillengewichts und D(t) ist die äußere Störung.

Der Prozessfähigkeitsindex (Cpk) wurde verwendet, um die Effizienz des Feedback-Kontrollsystems zu bewerten. Der Cpk wurde mit Gl. berechnet. (2). Der in der Pharmaindustrie üblicherweise verwendete Ziel-Cpk liegt über 1,67, was einem hervorragenden Qualitätszustand für den Prozess entspricht16,17,18.

Dabei ist LSL die untere Spezifikationsgrenze, USL die obere Spezifikationsgrenze, μ der Spezifikationsmittenwert und σ die Standardabweichung.

Es wurden verschiedene Zielgewichte der tropfenden Pillen eingestellt, um festzustellen, ob das Steuersystem das Gewicht auf den Sollwert zurückführen konnte. Als Störungen wurden zwei kritische Prozessparameter ausgewählt, um zu untersuchen, ob das Steuerungssystem die Störung vermeiden und das Gewicht der tropfenden Pillen auf den Sollwert zurückführen kann. Die Eigenschaften der Dispergierflüssigkeit wie Viskosität, Oberflächenspannung und Dichte werden durch (welche) Temperaturschwankungen beeinflusst, die letztendlich das Gewicht der tropfenden Pillen beeinflussten. Bei der kommerziellen Produktion kann die Temperatur der Dispergierflüssigkeit aufgrund der geringen Temperaturkontrollgenauigkeit der Tropfmaschine unterschiedlich sein. Daher simulieren wir mehrere unterschiedliche Temperaturen der Dispergierflüssigkeit als Störgröße, um die Robustheit des Rückkopplungskontrollsystems zu bewerten.

Darüber hinaus verringerte sich der Füllstand der Dispergierflüssigkeit im Flüssigkeitstank während des Tropfvorgangs; Daher muss die Dispergierflüssigkeit kontinuierlich ergänzt werden. Der Füllstand der Dispergierflüssigkeit im Tank bestimmt den Druck der vertikalen Beweglichkeit und beeinflusst darüber hinaus das Gewicht der tropfenden Pillen. Wenn der Füllstand der Dispergierflüssigkeit sinkt, verringert sich gleichzeitig das Gewicht der abtropfenden Pillen. Um zu untersuchen, ob das Steuerungssystem die Störung ablehnen und das Gewicht der abtropfenden Pillen auf den Sollwert zurückführen kann, wurde die Zugabe der Dispergierflüssigkeit als weiterer Störparameter untersucht.

Für Pflanzenmaterial ist keine Genehmigung erforderlich, da es von zertifizierten Händlern in der Nähe gekauft wurde.

Das in dieser Studie verwendete Tropfventil ist ein Kugelventil und weist eine unterschiedliche Gewichtsreaktionskurve für tropfende Pillen zwischen dem positiven und dem umgekehrten Hub auf. Wie in Abb. 5 dargestellt, beträgt der effektive Reaktionsbereich des Öffnungsgrads des Tropfventils bei positivem Hub des Tropfventils 32–40 %, während der negative Hub 24–40 % beträgt. Daher muss das Rückkopplungskontrollsystem die Störung der Eigenschaften des Tropfenventils kompensieren. Die Proportionalverstärkung sollte klein genug sein, um in diesem Zusammenhang ein Überschwingen zu vermeiden.

Das Gewicht der tropfenden Pillen bei positivem und umgekehrtem Hub.

Um eine wirksame Prozesskontrollstrategie zu entwickeln, sollte ein optimaler Wert für die Proportional- und Integralzeit ermittelt werden. In Fortsetzung dieses Ziels zur Bewertung der Systemschwingungen haben wir verschiedene Werte von Kc und Ti bewertet, und der Sollwert betrug 60 mg. Wie in Abb. 6a dargestellt, verdeutlichen die Ergebnisse, dass das System bei einem Kc-Wert von 2,0 und einem Ti-Wert von 1,0 mit hoher Amplitude schwingt und es schwierig ist, dem Sollwert zu folgen. Dann wurde der Kc-Wert auf 1,8 gesenkt, was zu einer verbesserten Leistung führte (Abb. 6b). Die Schwingungen wurden mit kleiner Amplitude schnell reduziert und das Gewicht der tropfenden Pillen folgte nach 93 s dem Sollwert. Wenn der Kc-Wert von 2,0 auf 1,8 gesenkt wird, weist die Schwingungskurve (Abb. 6c) einen signifikanten Unterschied auf. Aufgrund des langsameren Regelungsprozesses kam es zu keinem Überschwingen. Das gemessene Gewicht der abtropfenden Pillen wird nach 159 s angepasst und auf den Sollwert zurückgeführt.

Gemessenes Gewicht der tropfenden Pillen während der Feedback-Kontrollexperimente. (a) Kc = 2,0, Ti = 1,0; (b) Kc = 1,8, Ti = 1,0; (c) Kc = 1,5, Ti = 1,0; (d) Kc = 1,8, Ti = 1,5; (e) Kc = 1,8, Ti = 0,5.

Darüber hinaus werden auch die Werte des Ti ermittelt. Wenn der Ti-Wert 1,5 und 0,5 beträgt, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass ähnliche Trends der Schwingungen (Abb. 6d, e) bei einem Ti-Wert von 1,0 erhalten wurden (Abb. 6b). Es muss jedoch mehr Zeit benötigt werden, um den Sollwert zu erreichen (Abb. 6d), und es wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt (Abb. 6e). Die Einstellung (Kc = 1,8, Ti = 1) war einigermaßen gut und das Steuerungssystem kann den Sollwert mit relativ hoher Reaktionsfähigkeit verfolgen.

Cpk wurde berechnet, um die Prozessfähigkeiten der Tropfprozesse zu bewerten, die ohne oder unter dem Rückkopplungskontrollsystem mit geschlossenem Regelkreis durchgeführt wurden. In dieser Studie betrug die USL des tropfenden Pillengewichts 61 mg und die LSL 59 mg. Die Probengröße betrug 50. Wie in Abb. 7a gezeigt, lagen die Messungen in der Nähe des USL-Gewichts der tropfenden Pillen, wenn der Tropfvorgang ohne Rückkopplungsregelung mit geschlossenem Regelkreis durchgeführt wurde. Der Cpk-Wert des Tropfvorgangs, der ohne Rückkopplungsregelung mit geschlossenem Regelkreis durchgeführt wurde, betrug 0,17, während der Cpk-Wert des Tropfvorgangs mit Rückkopplungsregelung im geschlossenen Regelkreis 2,60 betrug (Abb. 7b). Die Ergebnisse zeigten, dass das geschlossene Rückkopplungskontrollsystem die Fähigkeit des Tropfprozesses effizient verbessern könnte.

Histogramme der Gewichtsverteilung der tropfenden Pillen. (a) Tropfprozess, der ohne das Rückkopplungskontrollsystem mit geschlossenem Regelkreis durchgeführt wird; (b) Tropfprozess, der unter dem Rückkopplungskontrollsystem mit geschlossenem Regelkreis durchgeführt wird.

Um die Funktionalität des Kontrollsystems zu bewerten, wurden drei angestrebte Tropfpillengewichte (60, 58 und 62 mg) während des Tropfvorgangs untersucht. Die Versuchsbedingungen, einschließlich der Temperatur der Dispergierflüssigkeit (80 °C) und der Tropfenentfernung (5 cm), wurden konstant gehalten. Zunächst wurde das angestrebte Tropftablettengewicht von 60 mg untersucht. Wie in Abb. 8 dargestellt, wurde nach 92 s eine gute Übereinstimmung zwischen dem gemessenen Wert des tropfenden Pillengewichts und dem Sollwert erhalten, und die Schwankungsbreite des tropfenden Pillengewichts betrug 0,5 mg. Dann haben wir das Zielgewicht der tropfenden Pillen auf 58 mg bei 454 s angepasst. Das Kontrollsystem reagierte schnell und stellte das Gewicht der tropfenden Pillen nach 26 s auf den Sollwert ein. Die Ergebnisse lagen innerhalb des akzeptierten Gewichtsbereichs von 57,81–58,58 mg. Schließlich wurde das Zielgewicht der tropfenden Pillen von 62 mg auf 1010 s eingestellt, und das Steuersystem verfolgte das Gewicht der tropfenden Pillen bei 1233 s mit einer kleinen Amplitude von 61,43–62,23 mg auf den Sollwert zurück. Die Ergebnisse bestätigten, dass das Kontrollsystem auf unterschiedliche Zielgewichte der tropfenden Pillen reagieren konnte. Darüber hinaus wurde eine hohe Übereinstimmung zwischen dem Gewicht der tropfenden Zielpillen und dem gemessenen Gewicht der tropfenden Pillen mit einer kleinen Amplitude erzielt. Das Steuersystem kann das Gewicht der tropfenden Pillen innerhalb von 2 Minuten auf den Sollwert einstellen, und die hohe Gewichtskontrollgenauigkeit des Feedback-Kontrollsystems kann die Gewichtsgleichmäßigkeit der tropfenden Pillen verbessern.

Das Gewicht der tropfenden Pillen und der Öffnungsgrad des Tropfventils während der Feedback-Control-Experimente.

Es wurden zwei Chargen des Tropfprozesses mit unterschiedlichen Temperaturen der Dispergierflüssigkeit untersucht. Die Temperatur der in Charge 1 und Charge 2 verwendeten Dispergierflüssigkeit betrug 70 °C bzw. 90 °C. Das Zielgewicht der tropfenden Pillen wurde auf 60 mg festgelegt. Die detaillierten Ergebnisse des gemessenen Gewichts der tropfenden Pillen und des Öffnungsgrads des Tropfventils während zwei Feedback-Kontrollexperimenten bei unterschiedlichen Temperaturen sind in Abb. 9 dargestellt. In Charge 1 passte das Feedback-Kontrollsystem das Messgewicht der tropfenden Pillen schnell an und stellte das Gewicht nach 167 s auf den Sollwert ein, während der Sollwert in Charge 2 nach 41 s verfolgt wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass das Feedback-Kontrollsystem eine hohe Robustheit bot, selbst wenn die Dispergierflüssigkeit unterschiedliche Temperaturen hatte.

Das Gewicht der tropfenden Pillen und der Öffnungsgrad des Tropfventils bei unterschiedlichen Temperaturen.

Es wurden zwei Chargen des Tropfprozesses untersucht. In Charge 1 wurden zwei Fütterungsprozesse und in Charge 2 einer simuliert. Die zusätzliche Dispergierflüssigkeit wurde über ein zirkulierendes Ölbad hergestellt. Das Zielgewicht der tropfenden Pillen wurde auf 60 mg festgelegt. Die detaillierten Ergebnisse des gemessenen Gewichts der tropfenden Pillen und des Öffnungsgrads des Tropfventils während zweier Feedback-Kontrollexperimente sind in Abb. 10 dargestellt. In Charge 1 passte das Feedback-Kontrollsystem das Messgewicht der tropfenden Pillen nach 92 an den Sollwert an s, dann wurde das Gewicht der Dispergierflüssigkeit von 117,7 g bzw. 112,8 g bei 382 s bzw. 559 s in den Flüssigkeitstank gegeben. Das Feedback-Kontrollsystem wurde während der Zugabe der Dispergierflüssigkeit ausgeschaltet. Das Gewicht der tropfenden Pillen nahm mit zunehmendem Gewicht des Materials zu. Das Steuersystem wurde nach 699 s eingeschaltet. Dann reagierte das Steuersystem schnell, der Öffnungsgrad des Tropfventils wurde reguliert und das gemessene Gewicht der tropfenden Pillen wurde bei 911 s auf den Sollwert zurückgeführt. In Charge 2 war das Feedback-Kontrollsystem immer eingeschaltet. Das Gewicht der Dispergierflüssigkeit von 217,1 g wurde bei 474 s in den Flüssigkeitstank gegeben. Der Öffnungsgrad des Tropfventils wurde heruntergedreht und das Gewicht der tropfenden Pillen wurde nach 62 s mit einer akzeptablen Abweichung auf den Sollwert zurückgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass das konstruierte Feedback-Kontrollsystem eine hohe Robustheit aufweist, um Störungen zu vermeiden und das Gewicht der tropfenden Pillen auf den Sollwert zurückzuführen.

Das Gewicht der tropfenden Pillen und der Öffnungsgrad des Tropfventils während zwei Feedback-Control-Experimenten. Die Pfeilmarkierungen stellen das Einfüllen heißer Dispergierflüssigkeit in den Flüssigkeitstank dar.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Feedback-Kontrollsystem die Temperaturschwankungen und die Zugabe der Dispergierflüssigkeit ausgleichen kann, was bedeutet, dass das Feedback-Kontrollsystem für die Gewährleistung einer hohen Produktqualität von Vorteil sein kann.

Die vorliegende Studie untersuchte zwei Chargen von Tropfentabletten aus Ginkgo-Biloba-Blättern. Eine Charge wurde unter dem Feedback-Kontrollsystem durchgeführt (Charge 2), während eine andere ohne Kontrolle durchgeführt wurde (Charge 1). Die Versuchsbedingungen der beiden Tropfprozesse waren gleich. Das Zielgewicht der Tropftabletten in Charge 2 wurde auf 60 mg festgelegt. Wie in Abb. 11 dargestellt, nahm das Gewicht der tropfenden Pillen in Charge 1 mit zunehmendem Tropfvorgang ab. Der Gewichtsbereich der tropfenden Pillen lag zwischen 58,31 und 60,58 mg und der Mittelwert lag bei 59,47 mg. Das Gewicht der tropfenden Pillen in Charge 2 zeigte jedoch einen anderen Trend. Das ursprüngliche Gewicht der tropfenden Pillen betrug 59,76 mg, und das Feedback-Kontrollsystem reagierte schnell und führte es nach 90 s auf den Sollwert zurück. Dann wurde das Gewicht der tropfenden Pillen mit einer kleinen Abweichung von 59,39 bis 60,62 mg stabil gehalten und der Mittelwert des tropfenden Pillengewichts wurde auf 59,98 mg eingestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass das Feedback-Kontrollsystem das Gewicht der tropfenden Pillen in Echtzeit effektiv kontrollieren konnte. Die Gewichtsgleichmäßigkeit der Tropftabletten kann durch die Rückkopplungskontrolle bei der Herstellung von Ginkgo-biloba-Blatt-Tropfpillen verbessert werden.

Detaillierte Ergebnisse von zwei Chargen von Tropfprozessen.

Ein Echtzeit-Feedback-Kontrollsystem wurde entwickelt, um das Gewicht der tropfenden Pillen während des Herstellungsprozesses der tropfenden Pillen anzupassen. Ein PI-Regler wurde erfolgreich mit einem Inline-Lasererkennungssystem als PAT-Tool implementiert, um das Gewicht der tropfenden Pillen zu messen. Als Stellgröße wurde der Öffnungsgrad des Tropfventils gewählt. Die Ergebnisse zeigten, dass das Feedback-Kontrollsystem eine hervorragende Funktionalität und hohe Robustheit bei einer akzeptierten Abweichung bot und die Prozessfähigkeit des Tropfprozesses effizient verbessert wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das konstruierte Feedback-Kontrollsystem als innovative Lösung zur Verbesserung der Qualitätskonformität des Produkts und zur Minimierung möglicher Fehler bei der Gewichtsmessung der tropfenden Pillen eingeführt werden konnte. Darüber hinaus kann es sowohl die Verfügbarkeit als auch die Effizienz während des Herstellungsprozesses von Tropftabletten gewährleisten. Darüber hinaus muss die Effizienz des entwickelten Systems in kommerziellen Anlagen und einer breiten Palette von Rohstoffen für die Herstellung von Tropftabletten getestet werden.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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Die Autoren bedanken sich für die Unterstützung von Dr. Lawrence Yu vom Office of New Drug Products (ONDP), CDER, FDA US

Diese Arbeit wurde finanziell vom Innovation Team and Talents Cultivation Program der National Administration of Traditional Chinese Medicine [ZYYCXTD-D-202002] und dem Science and Technology Program der Zhejiang Province of China [2018C03075] unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Xiaoping Wang und Hang Chen.

Pharmazeutisches Informatikinstitut, Hochschule für Pharmazeutische Wissenschaften, Zhejiang-Universität, No. 866 Yuhangtang Road, Hangzhou, 310058, China

Xiaoping Wang, Hang Chen, Ying Tian und Haibin Qu

Staatliches Schlüssellabor für komponentenbasierte chinesische Medizin, Innovationszentrum der Zhejiang-Universität, Hangzhou, 310058, China

Xiaoping Wang, Hang Chen, Ying Tian und Haibin Qu

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XPW: Konzeptualisierung, Methodik, Software, Untersuchung, formale Analyse, Schreiben – Vorbereitung des Originalentwurfs, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. HC: Untersuchung, Validierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. YT: Validierung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten. HBQ: Betreuung, Konzeptualisierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Finanzierungsakquise.

Korrespondenz mit Haibin Qu.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wang, X., Chen, H., Tian, ​​Y. et al. Echtzeit-Qualitätskontrolle des Gewichtes tropfender Pillen basierend auf Lasererkennungstechnologie. Sci Rep 13, 6153 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-32805-z

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Eingegangen: 11. April 2022

Angenommen: 03. April 2023

Veröffentlicht: 15. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32805-z

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